低血糖相关性睡眠障碍诊疗探讨

低血糖相关性睡眠障碍诊疗探讨

谌剑飞

关键词：糖尿病；低血糖；睡眠障碍；治疗；探讨

低血糖对机体的损害临床表现主要为神经性症状及脑功能紊乱性症状两类，症状发生的最早神经感应部位起始于大脑皮层，并逐渐向皮层下中枢、下丘脑及自主神经中枢、延脑区域蔓延。低血糖症状与及时补充葡萄糖密切相关，通常血糖正常，其症状很快消失，但脑功能障碍症状或在数小时，较重者有的可能需要数天才能恢复，特别严重的低血糖症甚至导致永久性中枢神经损害、伤残和死亡。

近几年来，有关对2型糖尿病(T2DM)患者应用强化治疗方法的利弊，国内外进行了激烈的争论，大多数学者认为，强化疗法不适于广泛的临床使用，尤其是对于老年人，或原有心脑血管病的病人，因为强化疗法所造成的低血糖危害远高于高血糖。美国和欧洲的大样本、多中心、长期随访的循证医学研究表明，强化疗法导致的低血糖危害，可增加10%的心脑血管事件，因此必须引起临床的高度重视[1，2]。低血糖与睡眠的关系，目前尚未明了，现正在研究探索之中。根据Himwich法[1-3]对低血糖症脑损害程度分期症状推论，与睡眠障碍关系密切，表现为：①大脑皮层所出现的意识朦胧、定向力及认知力减退、嗜睡、多汗、肌张力低下、肌肉震颤、精神失常等；②皮层下中枢所出现的躁动不安、痛觉过敏、阵挛性或舞蹈性动作、强直性惊厥等；③中脑所表现的阵发性及张力性痉挛、扭转性痉挛、阵发性惊厥等；④下丘脑所表现的神经内分泌紊乱、食欲素增多强烈饥饿和摄食行为等。以上症状和体征均可诱发或造成患者，若夜间低血糖发作时的睡眠紊乱。尤应引起警惕的是，儿童和老年人的低血糖表现可能极不典型，易被误诊或漏诊。例如婴儿低血糖发作时常表现为多睡、多汗、极其虚弱，甚至呼吸功能异常；年长者发生低血糖时，可出现神经精神性格变态，如焦虑、躁狂、激惹或伤人，失眠、多梦、白天思睡为常见症状；或梦魇、睡惊等。

据报道在T1DM病人中，每年有25%使用胰岛素患者至少发生一次以上的严重低血糖。夜间监测(1～12)h结果表明，有27%～56%发生了轻、中度低血糖反应。如果睡前血糖低于6 mmol/L，其夜间发生率更达80%。应用动态血糖监测系统监测1 147例T2DN血糖变化，结果显示低血糖发生率达37.2%，其中夜间低血糖占49.2%，时间多在22：00～2：00，与晚餐后3 h血糖密切相关，当其在4.7 mmol/L时发生夜间低血糖几率达50%[3，4]。虽然低血糖症状并不很明显，但引起睡眠障碍的表现如完全觉醒、不全觉醒、噩梦或睡惊等症状亦可出现[5-7]。在T2DM患者中，另一种低血糖导致心脑血管病事件，而引起睡眠障碍反过来加重病情的后果，至今尚未予以重视。实际上，睡眠障碍无论是对糖尿病，还是心脑血管等病都有较大的影响。就前者来说，失眠肯定会加重糖尿病病情，促使升糖激素的升高和胰岛素抵抗，反过来需要增加胰岛素或其他降糖药的剂量，如无严密血糖自我检测，又可诱发低血糖的发作，若此恶性循环，越发造成机体的严重损害。对后者而言，睡眠障碍对心脑血管等病的影响更是波及广泛。长期失眠可导致大脑兴奋与抑制功能障碍甚或衰退，产生紧张焦虑及机体内环境失衡，是加重心肌梗死、脑卒中、高血压、冠心病的重要原因之一。医学统计约有1/3的高血压与1/5的心脏病病人可由不良睡眠引发。睡眠质量持续不佳者，衰老的速度是正常人的(2.5～3)倍，寿命也将缩短。30岁左右的人一天睡眠如果低于5 h死亡率要比睡眠正常的人高10%，每晚睡眠低于4 h者，死亡危险率比睡眠(6～7)h时者显著上升。

在DCCT的研究报告中，胰岛素强化治疗组的严重低血糖发生率，高于常规治疗组的3倍，低血糖发作不仅可致病人身心损害，还可引起睡眠失调[8]。除症状性低血糖外，与日间低血糖相比，夜间低血糖并未受到应有的重视，原因是所有病人不可能都进行动态血糖监测，故难以及时干预，以致造成的潜在危害加重。

由于夜间低血糖反应可干扰病人的正常睡眠，如突然觉醒(或称激醒)、失眠或噩梦、睡眠惊跳等，故而，反复发作的低血糖所造成的睡眠障碍又可导致糖尿病病情难以控制，甚至诱发严重的心脑血管事件的发生。现已公认糖尿病者一生，尤其是T1DM可因多种原因，尤其是降糖药物，可造成数百次低血糖发作，精神备受打击，易产生抑郁或焦虑，并因此等促使睡眠异常[8]。分析516例使用胰岛素后发生低血糖与睡眠障碍的关系中，结果显示用胰岛素强化治疗的一组33例T1DM患者，不仅夜间发生低血糖反应的程度及例数均显著高于甘舒霖30R、诺和灵30R、赖脯胰岛素25R、诺和锐30R及甘精胰岛素非强化治疗组；而且完全觉醒、不全觉醒和噩梦之睡眠障碍的总发生率(75.8%)也远高于上述各组的总发生率(4.9%)。低血糖与睡眠障碍的关系尚与年龄相关，有报道婴儿低血糖发作时可表现为多睡、惊醒、睡惊甚或急性呼吸功能异常；老年人发生低血糖时，多以性格变态、失眠、多梦或睡中不安为表现[3]。516例统计还发现，老年人的夜间低血糖发生率为53.7%，其睡眠障碍症状也相应为多，尤其是在联用磺脲类降糖药物时，因而要引起临床重视。

临床表明，低血糖的症状存在个体化特征，如于不同时期、同一病人的表现可不相同，有时病人虽感觉有明显的低血糖症状，然测血糖并不≤3.9 mmol/L，对其诊断标准常有较大差距。又如T1DM者当血糖控制较差时，血浆葡萄糖≥3 mmol/L也可发生低血糖反应；而病情控制较好时，血糖低于3 mmol/L或不出现低血糖症状。研究还证实，长期的慢性低血糖者机体对低血糖反应的血糖阈值降低，即敏感性下降，有时血糖持续在2.5 mmol/L也可无自主症状，或知觉性很低[9]。这也解释了有些患者低血糖时既不出现症状(无症状性低血糖)，也不发生觉醒现象之因。T1DM患者低血糖发作时的多导联睡眠记录仪显示：激醒次数、睡中运动增多，而慢波睡眠减少。脑电图地形图可显示α节律、δ节律等改变，β带的电压下降和总带的频率减慢[10]。

低血糖发作与睡眠障碍间的发病机制，仍不明了，但出现的中枢神经系统功能紊乱与氧化应激性神经损害有密切关系，脑组织中神经递质、内分泌激素代谢、电解质转运和血-脑屏障功能障碍是其主要原因之一。有人认为是急性应激性脑损害的病理变化过程。在其所做的低血糖性应激试验显示，脑部均见自由基清除系统功能损害，谷胱甘肽及其酶类、过氧化酶、超氧化酶歧化酶等变化明显。当血糖下降超过阈值时，可促进下丘脑促肾上腺皮质释放激素、促甲状腺激素释放激素等细胞兴奋，致使它们及兴奋性氨基酸释放，引起糖皮质激素和肾上腺髓质的儿茶酚胺分泌增多，激发觉醒、失眠或焦虑不安、睡惊等睡眠障碍。此外，低血糖本身也可刺激交感神经和肾上腺髓质细胞释放儿茶酚胺。觉醒反应在1型糖尿病病人中十分常见，夜间发生低血糖是其高峰，当降糖药物或施行胰岛素强化治疗时，较重低血糖可致病人人格异常，或出现失眠、嗜睡、梦魇、睡中惊跳等睡眠障碍。近年研究认为，低血糖性觉醒的发病机制尚与血管内皮素、肾上腺素、ACTH反应及糖基化血红蛋白等关系密切[5，11-13]。

防范夜间低血糖引起睡眠障碍的对策是多方面的。宜制定适宜血糖控制个体化目标，告知病人使用降糖药物的低血糖事件严重危害性，加强糖尿病的防治教育；大力提倡病人进行自我血糖监测，据自身情况实行富有弹性的胰岛素注射方法和剂量调整是控制和减少低血糖及睡眠障碍的最重要的举措。正如AACE/ADA所指出的，控制血糖目标应根据病人不同情况而定，即使在ICU病房的糖尿病重症病人，血糖仍应控制为(7.8～10.0)mmol/L为宜[14]。

近年在国外T2DM患者发生严重低血糖的决定因素研究中更认为，胰岛素使用每增加1年，严重低血糖风险可增加33%[15]。合理选用胰岛素品种治疗方法胰岛素样类似物作为基础用药应用于糖尿病病人的强化治疗中，如lispro可使血糖下降更加平稳，减少低血糖的发生，与应用普通胰岛素低血糖发生率，前者显著减少[16，17]。

防范治疗中其他因素引起的低血糖是不可轻视的，对睡眠障碍同样起着干扰作用。长期饮酒或嗜好过量；摄食量过少或进餐时间太迟，运动量太大或时间过长，伴发肝肾功能不全或营养不良等疾病；其他药物与磺脲类的相互作用等都可导致或加重胰岛素治疗过程中的低血糖，因此必须积极干预防范。

阿卡波糖对强化治疗时的干预有着积极意义，有报道用α-糖苷酶抑制剂yoglibose(晚餐前口服3.0 mg)后5 d，T1DM病人的22：00、03：00、07：00血糖水平平稳，夜间低血糖发生率由52%降至9.1%，故被推荐使用[18]。

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(本文编辑王雅洁)

收稿日期：(2015-03-24)

中图分类号：R587R749

文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2015.13.036

文章编号：1672-1349(2015)13-1562-03

作者单位：广东省珠海市第二人民医院；珠海市中西医结合医院(珠海 519020)，E-mail：cjfzhuhai@163.com