心血管系统药物研究新进展

房龙梅，李怀武

心血管系统疾病又称循环系统疾病，是具有“潜伏性”和“爆发性”的慢性杀手。不仅以高血压的形式潜在影响人类的生命质量，甚至发展至心力衰竭的致命地步，严重威胁着人类健康。于是心血管系统治疗药物应时而生，并不断取得新的进展，为人类健康带来福音。本文就近年来心血管系统疾病常用治疗药物现状及新药研发进展作一总结，试探该系统药物的研究方向，力求为临床治疗提供基础依据。

1 抗高血压药物

1.1 利尿降压药 20世纪中期，利尿药的问世拉开了抗高血压病的序幕。其作用机制是通过减少钠和体液潴留，降低血容量而使血压下降［1］。临床上主要以噻嗪类为主，可降低心血管系统并发症的发生率，特别是对左心室肥大，较其他降压药物作用显著。因此，在高血压治疗中的地位已得到公认，并作为一线基础用药列入高血压治疗指南［2］。但是临床资料研究表明，长期大量使用噻嗪类利尿剂可以引起高血糖、高血脂、高尿酸、低血钾等不良反应。吲达帕胺和托拉塞米等非噻嗪类降压药的出现，使利尿剂在高血压的治疗上取得新进展。常用剂量仅表现为轻微的利尿作用，尚有一定的抗钙作用，特别适用于血糖、血脂代谢异常的高血压患者，降压有效率达80%左右，是氢氯噻嗪较好的替代药［3－5］。目前，临床上利尿剂的应用主要集中在与其他降压药如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、钙通道阻滞药（CCBS）、β－受体阻滞剂、保钾利尿剂的联合使用上，目的在于增强降压效果，减轻单独用药的不良反应。

1.2 肾素－血管紧张素系统（RAS）降压药

1.2.1 ACEI ACEI是唯一适用于心力衰竭、心肌梗死、冠心病、糖尿病、慢性肾病及预防中风复发的一线抗高血压药物。以卡托普利为代表的ACEI主要是通过抑制血管紧张素转换酶（ACE），降低血浆中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平，不灭活缓激肽和P物质，合成内皮源性血管舒张因子（EDRF）／一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2），扩张血管以降压。其作用突出表现在血流动力学稳定，不易引起体位性低血压［6］；能逆转左心室肥厚和血管重构、预防肾小球基底膜的糖化，具有显著的靶器官保护作用；还能直接在受体后阻断AngⅡ介导的钙信号转导［7］，发挥降压作用。目前已有18种ACEI类产品上市［8］，包括巯基类如佐芬普利、西拉普利，羧基类的依那普利、赖诺普利和磷酰基类的福辛普利等。其最大的不良反应是缓激肽蓄积引起的持续性干咳。近年来人类致力于药物基因组学的研究，抗高血压肽的研制有望与ACE酶的活性部位发生特异性结合，从而抑制ACE酶的活性，达到降血压的效果。

1.2.2 血管紧张素受体拮抗剂（ARB） 血管紧张素Ⅱ的作用是由AngⅡ受体介导的。AngⅡ受体主要有2种亚型，分别是AT1和AT2。ARB类药物是一类以受体为作用靶点的新型药物，通过干扰血管紧张素Ⅱ与受体AT1偶联而降低血压。多为AT1受体拮抗剂，一般可在第8周达到最大效用［9］。目前常用的ARB类药物有坎地沙坦、氯沙坦、阿齐沙坦酯等。坎地沙坦是目前血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类降压药物中效果比较显著的药物［10］；氯沙坦是美国FDA批准上市的第一个AT1拮抗剂；阿齐沙坦酯是美国FDA于2011年批准用于治疗成人高血压的药物，且作为新一代双重功能ARB类药物，不仅拮抗AT1受体，还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险［11］。除了具有类似ACEI改善高血压患者血糖和血脂代谢、器官保护作用，其最大的优势是无持续性干咳和体位性低血压，且不良反应发生率不因剂量的增加而增加［12］。AngⅡ通过与AT2受体偶联也可以参与心血管系统的生理反应，但结果尚未定性，多项研究表明其与AT1功能相反。因此，进一步对AT2受体分布、影响因素、基因多态性等方面的探索，成为研究心血管系统疾病防治的新思路［13］。

1.2.3 肾素抑制剂（RI） RI通过特异性限速肾素－血管紧张素系统底物血管紧张素原的酶解，抑制肾素的释放，导致血浆肾素活性（PRA）、血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）、AngⅡ和醛固酮水平下降，使血管舒张，起到控制血压和维持血容量稳定的作用。阿利吉仑是唯一经FDA批准的RI口服药，其研发取得突破性进展，成为高血压治疗的一种全新选择，然而其长期疗效和耐受性尚在进一步研究当中［14］。此外，RI对血管紧张素、ACE活性、AT1和AT2受体、缓激肽和P物质没有明显影响，也不会产生ACEI和ARB的诸多不良反应。RI类药物理论上可能具有超越ACEI或ARB的药效，寻找新一代RI药物或成为医药领域的研究热点。

1.3 β受体阻滞剂 20世纪70年代，世界卫生组织（WHO）将β受体阻滞剂列为治疗高血压的一线药物。该类药物通过与β肾上腺素能受体特异性结合，降低心肌耗氧量，抑制RAS系统发挥降压作用，可作为合并冠心病、心肌梗死或慢性心力衰竭等高血压患者的首选药物［15］。新一代β受体阻滞药的出现（以比索洛尔、卡维地洛、奈比洛尔为代表），弥补了第一、二代药物受体选择性差、β1受体阻滞的缺陷，兼具α1受体阻滞、β2受体兴奋和钙拮抗的作用，且无内在拟交感活性，故被认为是长期治疗高血压安全有效的新型药物［16］。近几年研制的新药中，兼有α受体阻断作用的β受体阻滞剂卡维地洛在心力衰竭治疗上发挥了重要作用。奈必洛尔具有抗高血压和独特的血流动力学作用，还可以增加NO的生物利用度，改善血管内皮功能，减轻动脉硬化，理论上也可以用于不能耐受传统β受体阻滞剂的患者［17］。需要指出的是，β受体阻滞剂在中枢神经系统的副反应及对低血糖的掩盖现象，应在高血压的治疗中引起足够的重视［18］。

1.4 CCBS CCBS通过拮抗Ca2＋内流，舒张小动脉平滑肌、降低外周阻力而发挥降压作用，开创了离子通道作为药物靶点的新时代。常用的钙通道阻滞药有苯烷胺类、苯并硫氮杂卓类和二氢吡啶类。据报道，CCB可有效地降低各年龄段的血压［19］。氨氯地平是目前唯一的长效CCB，是临床治疗高血压的优先选择治疗药物。新型二氢吡啶类使CCB降压应用出现了新的转机，张美素等［20］认为西尼地平兼有L型和N型钙通道拮抗作用，可以抑制交感神经激活，防止反射性心动过速、外周水肿、面部潮红等不良反应，降低心脑血管事件的发生率，可安全有效地用于高血压病的治疗。也有报道认为，二氢吡啶类钙拮抗剂尚能引起血管内皮NO释放而间接发挥降压作用［21］。此外，T型钙通道阻滞药的研究也在不断热化中。

1.5 其他 内皮素受体拮抗剂、中性内肽酶ACE双重抑制药、糜蛋白酶、咪唑受体激动剂、神经肽Y2受体拮抗剂、抗去甲肾上腺素能神经末梢药等新型抗高血压药物是心血管疾病治疗药物的发展方向所在。

2 抗动脉粥样硬化（AS）药物

动脉粥样硬化是心血管系统疾病的顽症，发病机制主要以Ross［22］及Saraceni等［23］提出的炎症学说最为突出。随着AS发病率的逐年上升，新型抗AS药物得到迅速的发展。

2.1 降血脂类药物 他汀类药物：羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG－CoA）是目前得到广泛应用的降血脂药，能减慢AS病变速度，切实改善受损的血管内皮细胞（VEC），起到治疗 AS 的重要作用［24，25］。过氧化酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂：已发现的PPAR激动剂有α、β、γ3种亚型，在保护动脉血管壁、稳定AS斑块方面均具有不容小窥的潜在价值［26］。苯扎贝特是一种PPAR－α激动剂，通过降低三酰甘油（TG）、升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）水平，降低血小板黏性抗动脉粥样硬化；烟酸及其衍生物：Kühnast等［27］证实烟酸通过降低非高密度脂蛋白、升高高密度脂蛋白（HDL）及抗炎作用，减少AS病变面积进而缓解疾病的发生。

2.2 抗血小板及抗凝类药物 血栓素（TXA2）抑制剂阿司匹林、血小板二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂（P2Y1，P2Y12和P2X1）、血小板膜蛋白GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂（抗GPⅡb／Ⅲa受体单克隆抗体、含KGD序列的肽类及含RGD序列的小分子拟肽）、增加血小板内环腺苷酸药、蛋白酶激活受体拮抗剂（SCH530348和E5555）等，他们作用于不同的靶点，降低血小板的黏附聚集功能，防止血栓形成，有助于抗AS病变。抗凝药物则是通过影响参与凝血的一些重要凝血因子，防止血栓栓塞。

2.3 多烯脂肪酸类药物 其主要通过调控血脂、降低血液黏稠度、抗血小板聚集、抑制白细胞黏附等作用防止AS斑块的形成。新型药物二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）以及A－亚麻油等临床效果显著。

2.4 胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂 以托切普为代表的CETP抑制剂能够提高HDL－C水平，抗AS作用广泛。Mohammadpour等［28］研究发现托切普能有效降低HDL－C及载脂蛋白A－1水平较高患者的心血管事件发生风险。

2.5 胆固醇合成、吸收抑制剂 据Tavridou等［29］报道EP2306能抑制鲨烯合酶及脂类生物的合成，开辟了降低胆固醇水平的另一个治疗靶点。Davis等［30］提出NPC1L1作为抗AS药物的可行性。依折麦布对脂蛋白E缺乏小鼠的动脉粥样斑块具有一定消褪作用［31］。前蛋白转化酶枯草溶菌素抑制剂PCSK9具有基因多态性，可以双向调节胆固醇水平。抑制PCSK9的活性可以使血浆低密度脂蛋白（LDL）清除速度加快，并产生抗动脉粥样硬化的作用［32］，有望成为降血脂的新一代药物。

2.6 血管内皮保护剂及内皮素受体拮抗剂 Suen等［33］研究结果证明，内皮素受体拮抗剂抗动脉粥样硬化作用与AngⅡ存在一定的相关性，AngⅡ可增加AS，而波生坦拮抗AS病变的发生。

2.7 其他类降血脂药物 抗氧化类药物普罗布考、泛硫乙胺等；抗炎性反应类药物甲氨蝶呤、人抗白介素－1β单克隆抗体及DarapIadib；冠状动脉平滑肌增生抑制物曲尼司特及宾达利；酰基辅酶A－胆固醇酰基转换酶（ACAT）抑制剂：啶南平 A（PPPA）；雌激素：维生素B和C；微量元素铁、铜、锌、铬、硒、锰、锗分别通过对脂质过氧化相关酶类的影响以及抗氧化作用对AS的发生、发展产生影响。

3 抗心律失常药物（AADs）

目前已应用于临床治疗并取得一定成效的新型AADs药物有：①多通道阻滞剂，决奈达隆已成为治疗房颤、维持窦性心律的一线药物，其不足之处是用于重症心力衰竭会增加病死率；②心房选择性多通道阻滞剂，维纳卡兰可同时抑制心房快钠通道（INa）和快钾复极电流（Ikr），能够有效治疗房颤。据报道，短期房颤发作，静脉注射维纳卡兰的复律成功率高达61%。③晚钠电流（INaL）抑制剂、雷诺嗪选择性INaL抑制剂，主要作用于心房肌，具有抗尖端扭转效应，多用于抗心绞痛、抗房颤和抗室速治疗；④选择性起搏电流（If）抑制剂，伊伐布雷定可用于减慢窦性心率，缓解心绞痛。

尚在探索中的新型AADs药物：①乙酰胆碱受体敏感钾流（IKAch）阻滞剂，Tertiapin－Q 能阻滞迷走神经介导的阵发性房颤；②腺苷A1受体激动剂，替卡地松、SeIodenson和PJ－875；③ATP敏感钾流（IKATP）开放剂：尼可地尔除了用于心绞痛治疗，还能逆转药物引起的QT间期治疗心律失常；④其他：延迟整流钾电流（IKur）阻滞剂AVE1231和心房钠通道阻滞剂AZD7009、AZD1305等。

4 抗心力衰竭药物

美国哈佛大学BraunwaId教授认为心力衰竭是21世纪心血管领域攻克的最后战场。传统的抗心力衰竭药物如利尿剂、洋地黄、β受体阻滞剂剂、ACEI、ARB、醛固酮受体拮抗剂等，仍是治疗心力衰竭的主力军。醛固酮受体拮抗剂治疗心力衰竭效果确切，还可以降低心力衰竭患者心脏性猝死率［34，35］。应用洋地黄2年内心力衰竭相关病死率和再入院率显著降低，全因死亡率和再住院率也降低［36］。ACEI是被证实能够降低心力衰竭病死率的第一类药物，在防止和延缓心肌重构的探索过程中，一些新型抗心力衰竭药物得到指南推荐并服务于临床，如适用于窦性心律的收缩性心力衰竭患者的伊伐布雷定；急性心力衰竭治疗的血管扩张剂奈西立肽；纠正心肌氧供需失衡且具有正性肌力的药物左西孟旦；适用于充血性心力衰竭、低钠血症或肾功能损害患者的托伐普坦等。

综上所述，心血管系统新型药物的不断更新与完善，药物研发方法的不断深化与创新，依然是探索治疗心血管系统疾病的主要的途径。此外，新型药物临床使用的安全性、联合用药的不良反应、靶器官保护效应及基因治疗等问题，或将是心血管药物研究及临床应用中值得深思熟虑的选择。

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