肯尼迪病2 例报告

王 雪，孟红梅，王启龙，解文菁，朱 丹

肯尼迪病(Kennedy disease，KD)又称脊髓延髓肌肉萎缩症(spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA)，是多聚谷氨酰胺病(polyglutamine disease，PolyQ disease)中最早发现的疾病之一，该病是X 连锁隐性遗传的下运动神经元变性疾病。现将吉林大学第一医院神经内科门诊就诊的2 例肯尼迪病患者(亲兄弟关系)进行病例特点分析。

1 临床资料

先证者，男，56 岁，已婚，农民。因“四肢无力15 y，加重伴饮水呛咳、吞咽困难5 y”于2015 年2 月12 日来我院门诊。患者15 y 前无明显诱因出现四肢无力，时有摔倒，走路不稳，上楼梯及蹲起时费力，但生活能自理，能干农活，无晨轻暮重。上述症状进行性加重，并间断出现面部、颈部、四肢及腹部肌肉跳动感，紧张或用力时明显。5 y 前开始出现饮水呛咳、吞咽困难、说话声音略细，时有四肢肌肉疼痛伴有痉挛发作。现能正常行走，不能正常体力活动，为求进一步治疗来我院。既往体健，无性生活10 y，其弟弟患有类似病史，育有一子身体健康。查体:行走呈“鸭步”状态，双侧乳腺增生、乳晕扩大呈女性化;面部肌肉稍萎缩，舌肌萎缩、肌颤明显，发音略细，双侧咽反射减弱，双侧胸锁乳突肌、三角肌、肱二头肌、股四头肌、双侧大小鱼际肌、骨间肌萎缩，有肌肉颤动，以左侧明显。左上肢近端肌力3 级，远端肌力5-级，右上肢及双下肢肌力5 级，四肢肌张力降低，四肢腱反射弱，余神经系统查体未见明显异常。辅助检查:肌酸激酶(CK)867 U/L(25～200 U/L)，肌酸激酶同工酶58.2 U/L(0～25 U/L)，乳酸脱氢酶299 U/L (135～226 U/L)，a-羟丁酸脱氢酶239 U/L(78～182 U/L)，甘油三酯7.83 mmol/L(0.28～1.8 mmol/L)，血常规、甲功、血糖、甲状旁腺激素均正常。神经电图:上、下肢运动传导检测(MNCS)未见异常;上、下肢感觉传导检测(SNCS):感觉神经动作电位(SNAP):波幅降低，传导速度(SCV)正常。肌电图:上、下肢肌肉及胸锁乳突肌运动单位电位(MUP)时限增宽，波幅升高，是神经源性损害表现，符合肯尼迪病电生理改变。基因检测:雄激素受体(AR)基因检测示AR 基因第1 外显子的三核苷酸CAG 重复数为43。

先证者弟弟，男，51 岁，已婚，农民。因“四肢无力10 y，加重伴饮水呛咳、言语笨拙4 y”于2015 年2 月12 日来我院门诊。患者10 y 前无明显诱因出现四肢无力，症状进行性加重。4 y 前患者明显不能正常体力劳动，并出现饮水呛咳、言语笨拙、肌肉跳动感，以面部、颈部、四肢为著，情绪激动、用力时明显。为进一步治疗来我院。既往:无性生活1 y，曾因乳房肿大行手术，育有一女身体健康。查体:行走呈“鸭步”状态，双侧乳腺增生、乳晕扩大呈女性化;舌肌萎缩、肌颤明显，言语不清，双侧咽反射减弱，双侧三角肌、肱二头肌、双侧大小鱼际肌、骨间肌可见萎缩，有肌肉颤动。双上肢近端肌力4 级，远端肌力5-级，双下肢肌力5 级，四肢肌张力降低，四肢腱反射弱，余神经系统查体未见明显异常。辅助检查:CK382 U/L(25～200 U/L)，肌酸激酶同工酶27.4 U/L(0～25 U/L)，甘油三酯1.93 mmol/L(0.28～1.8 mmol/L)，游离T4 22.82 pmol/L(12～22 pmol/L)，血常规、血糖、甲状旁腺激素均正常。神经电生理检查结果同先证者，基因检测:CAG 重复数为43。

2 讨论

肯尼迪病最早于1968 年由肯尼迪［1］首次报道，是一种成人迟发型X 隐性遗传性疾病，是位于Xq11-12 的AR 基因第一外显子一段CAG 重复序列增多使受体蛋白多聚谷氨酰胺链延长从而产生细胞毒性所致［2］。以慢性前角细胞变性和背根神经节的感觉神经元丢失为特点的慢性神经系统变性疾病，主要影响脑干和脊髓的运动神经元。有研究表明［3］，肯尼迪病患者的病情与CAG 重复序列数目以及病程均相关:CAG 重复序列数目越多，病程越长，则病情越重。

肯尼迪病的诊断主要基于患者的特征性临床表现、神经电生理、CK 的水平、肌肉活检及影像学表现。新的欧洲神经科学联合会(European Federation of Neurological Sciences，EFNS)指南将患者CAG 重复序列数目≥35 次定为诊断肯尼迪病的依据［4］。本2 例患者均为男性，其父母及4 个姐妹身体均健康，符合肯尼迪病的遗传学特点;成年发病，病程迁延，缓慢进展;出现脊髓和延髓下运动神经元受累症状，并伴有肌肉痛性痉挛和束颤、以及性功能减退及双侧乳房发育等内分泌系统的改变;血清肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)可升高;肌电图改变提示感觉神经动作电位(SNAP)波幅降低，传导速度(SCV)正常，上、下肢肌肉及胸锁乳突肌神经源性损害表现，符合肯尼迪病电生理改变;基因测定CAG 重复序列数目均为43，即可确诊为肯尼迪病。

因肯尼迪病主要累及延髓和肢体近端肌肉，并有血CK明显增高，临床上需要与运动神经元病、进行性肌营养不良、多发性肌炎等鉴别，AR 基因检测是本病确诊的重要依据。本病进展缓慢，20～30 y 后活动受限逐渐加重，大多患者死于并发症如吸入性肺炎等［5］。肯尼迪病目前缺乏有效的治疗手段，抗雄性激素药物的使用，已被证明可以改善患者部分的临床表现;热休克蛋白活性调节剂、ASC-J9、胰岛素样生长因子、VEGF、曲坦类等药物已在动物模型中取得显著疗效，可能有望成为治疗KD 的新型药物［6］。

目前，国际上对肯尼迪病的临床特点、发病机制和治疗的研究有了很大进步，但国内仍缺乏相关方面的研究，临床上也容易被误诊和漏诊。因此，临床医师需要加大对肯尼迪病的认识，需详细询问病史，神经电生理检查对该病有独特的改变特征，而基因检测是确诊的唯一可靠证据。

［1］Kennedy WR，Alter M，Sung JH.Progressive proximal spinal and Bulbar muscular atrophy of late onset.A sex-1inked reces-sive trait［J］.Neurology，1968，18(7):671-680.

［2］Pietro F，Niranjanan N，Luc M，et al.Correlation of clinical and molecular fertures in spinal bulbar muscular atrophy［J］.Neurology，2014，82(23):2077-2084.

［3］Atsuta N，Watanabe H，Ito M，et al.Natural history of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA):a study of 223 Japanese patients［J］.Brain，2006，129(6):1446-1455.

［4］Burgunder JM，Schols L，Baets J，et al.EFNS guidelines for the molecular diagnosis of neurogenetic disorders:motoneuron，pe?ripheral nerve and muscle disorders［J］.Eur J Neurol，2011，18(2):207-217.

［5］Finsterer J.Perspectives of Kennedy's disease［J］.J Neurol SCI，2010，298(1/2):1-10.

［6］Anna Rocchi，Maria Pennuto.New routes to therapy for spinal and bulbar muscular atrophy［J］.J Mol Neurosci，2013，50:514-523.