合并卵圆孔未闭的不明原因卒中

贾丽景，王 智，张学谦综述

缺血性脑血管病是一类致残率和死亡率都很高的疾病，引起缺血性卒中的原因有很多，比如:动脉粥样硬化、心房纤颤、大动脉炎、高凝状态等。但是大约25%～40%的缺血性脑血管病患者找不到引起卒中的明确病因，这类卒中被称为不明原因卒中(cryptogenic stroke，CS)。Lechat 等研究发现CS 患者中卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)的发病率明显高于普通人群及有明确病因的卒中患者，认为PFO 可能是引起CS 的病理因素，从而揭开了PFO 和CS 相关研究的序幕［1］。

1 卵圆孔未闭(PFO)和不明原因卒中(CS)的关系

卵圆孔是胎儿在子宫内通过胎盘从母体血液循环获得氧气的一个通道，所有的胎儿都存在PFO。大多数胎儿在出生后1 y 内卵圆孔发生功能性闭合，约25% 的成人遗留PFO。所以有专家认为:在没有矛盾栓塞或其他特异的临床症状的情况下，PFO 可以认为是一种良性解剖变异而非病理状态［2］。目前可以采用经胸超声心动(TTE)、经食管超声心动(TEE)或经颅多普勒超声(TCD)的方法来检测PFO。经食管超声心动(TEE)的PFO 检出率比经胸超声心动(TTE)高3 倍，是目前诊断PFO 的首选方法。虽然PFO 被认为是一种良性病变，但是存在右向左分流的情况下，存在于静脉系统的栓子不仅可以通过PFO 进入体循环(尤其是脑部)，而且PFO 部位也有可能形成原位血栓，栓子脱落进入体循环，导致栓塞性疾病。

许多研究都发现PFO 和CS 高度相关［3，4］。Lamy 等评估了合并PFO 的CS 患者在卒中危险因素和卒中类型方面与不伴PFO 的患者有无差异，发现合并PFO 的患者年龄较轻，而且较少伴有传统的卒中危险因素［4］。Alsheikh［5］等回顾性分析了23 个有关PFO 和CS 的病例对照研究，发现:不考虑年龄因素时，PFO 患者发生CS 的相对危险度(OR)是2.9(2.1～4.0);而在年轻CS 患者中(≤55 岁)，其OR 值是5.1(3.3～7.8);在年老CS 患者中(＞55 岁)，OR 值为2.0(1～3.7)。该结果表明CS 人群中，PFO 可能是其致病因素，而且越是年轻患者，两者关联性越大。除了年龄因素外，PFO的某些特征(如:PFO 的面积较大、大量的右向左分流、较大的房间隔瘤等)高度提示PFO 是CS 的病理因素［6～10］。

综上所述，PFO 和CS 高度相关，尤其在没有其他脑卒中危险因素的年轻患者中，PFO 很可能是引起CS 的病因。对于CS 患者，进行PFO 检查，有助于明确病因。

2 合并PFO 的CS 的发病机制

目前PFO 患者发生CS 的机制还不明确。Overell 等认为静脉系统栓子通过PFO 到达脑部(矛盾栓塞)可能是引起CS 的原因［11］。Clergeau 等观察了60 位伴PFO 的肺栓塞患者，用核磁共振DWI 序列检测无症状性脑梗死的发生率，结果发现:伴PFO 的肺栓塞的患者，无症状性脑梗死的发生率明显高于不伴PFO 的患者(33.3% vs 2.2%，P=0.03)，Logistic 回归分析发现，PFO 是无症状性脑梗死的独立危险因素(OR=34.9，3.1～394.3;P=0.04)。

该研究结果显示在肺栓塞患者中，无症状性脑栓塞的发生率较高，而且和PFO 密切相关［12］。有趣的是另外有学者观察了151 例伴有PFO 的CS 患者，其中无症状性肺栓塞的发生率是37%，深静脉血栓的发生率为7%;151 例患者中，39 例伴有房间隔瘤(ASA)，37 例有房间隔过度运动，而且，ASA 和房间隔过度运动与无症状性肺栓塞的发生显著相关［13］。以上两项研究提示，在PFO 患者中，不管是体循环还是肺循环血栓栓塞性疾病发生率都较高，这为CS 的矛盾栓塞机制提供了依据。但在临床上，除了心脏超声发现骑跨于PFO 的血栓外，很难检测到矛盾栓塞的确切证据，而且相当一部分CS 患者，即使存在PFO，也找不到静脉系统栓子来源。除矛盾栓塞的理论外，并发PFO 的CS 发病机制还可能和PFO 部位的原位血栓形成及房性心律失常导致的血栓形成有关［4］。在一项对CS 发病机制的研究中，发现在年龄≤55 岁的CS 患者中，不伴PFO 的CS 患者与合并PFO 的患者相比，颈动脉内膜厚度明显增厚(1.03 mm±0.31 mm vs 0.75 mm±0.20 mm)，内皮舒张功能显著减低(5.04%±3.39% vs 7.16%±4.09%)。该研究结果提示不伴有PFO的CS 机制可能和动脉粥样硬化有关，而合并PFO 的CS 可能不是通过动脉粥样硬化机制形成的［14］。

3 合并PFO 的CS 的复发因素

众所周知，缺血性脑卒中的复发率较高，而伴有PFO 的CS 的复发率却相对较低，每年约2%。很多学者对伴有PFO的CS 的复发因素进行了研究。Mas 等观察了581 例年龄≤55 岁的CS 患者，随访4 y，结果发现:同时伴有PFO 和ASA的CS 患者，卒中复发风险较高，而PFO 大小和分流程度不是卒中复发的危险因素［3］。PICSS(the PFO in cryptogenic stroke study)研究发现:伴和不伴PFO 的CS 患者，卒中复发率无明显差别［15］。一项关于右向左分流的前瞻性研究结果显示:不管是大量分流、还是大量分流伴有ASA 都不是卒中复发的独立危险因素［16］。即使在CS 患者中，大概有1/3 的患者检测到的PFO 可能是伴发因素，而不是引起CS 的病理因素［5］。Kent 等认为综合考虑患者的年龄，传统的脑血管病危险因素如高血压、血脂异常、吸烟、肥胖等情况，对伴PFO 的CS 患者进行分层分析，来评估CS 是否和PFO 相关［17］。

虽然有研究支持PFO 面积较大、伴右向左分流、PFO 伴ASA、房间隔过度运动和CS 相关，以上研究结果均提示这些特征不是CS 复发的危险因素。

4 伴PFO 的CS 的二级预防

缺血性脑血管病患者中，大约15%～30%的患者会遗留终身残疾。对于CS 合并PFO 患者如何有效的进行二级预防，目前还没达成共识。有关PFO 并发CS 治疗方法选择的争论已经持续了很长时间，目前多是经验性采用药物治疗、介入封堵PFO 甚至外科修补治疗，鉴于外科治疗风险高、创伤大，在临床上并不被推荐。目前关于药物治疗和介入治疗疗效对比的随机临床试验还较少，有待于进一步进行更完善的临床试验来提供循证证据。

4.1 药物治疗 临床上常用的抗栓药物有两类:抗血小板药物和抗凝药物。而对合并PFO 的CS 患者到底应该选用抗血小板药物治疗或是抗凝治疗，目前仍在争论中。

Mas 等观察了581 例CS 患者(伴或不伴PFO)，所有患者均服用300 mg 阿司匹林进行预防，随访4 y，结果发现:在单独伴有PFO 的患者、同时伴有PFO 和ASA 的患者、不伴心脏结构异常的患者中卒中复发率分别是2.3%(95% CI:0.3%～4.3%)、15.2%(95%CI:1.8%～28.6%)和4.2%(95%CI:1.8%～6.6%)。该研究结果提示:对于年轻的单纯伴有PFO 的CS 患者，服用阿司匹林能够有效预防卒中复发，而对于高危患者，应用阿司匹林不能降低卒中复发率，应当进一步探索其他治疗途径［3］。高危因素包括PFO 解剖学异常(房间隔瘤、PFO 较长、自发性右向左分流)、年龄小(55岁)、无传统脑血管病危险因素等［4］。PICSS(patent foramen ovale in cryptogenic stroke study)研究是目前已经公布的唯一一项多中心随机对照试验，目的是比较阿司匹林和华法林对CS 伴PFO 患者的疗效，该研究共纳入CS 并发PFO 患者203例，随机分为阿司匹林组(325 mg/d)或华法林组(INR 目标值1.4～2.8)，随访2 y 后发现，虽然华法林组治疗组的终点事件发生率比阿司匹林组较低，但没有达到统计学差异(13.2% vs 16.5%)，华法林组患者小出血风险明显增加，大出血并发症二者无明显差异［15］。

虽然目前仍缺乏直接证据来确定CS 并发PFO 的最佳药物治疗方案，但Kitsios 等系统分析了9 个药物对比治疗CS 合并PFO 的试验，一致显示抗凝治疗在预防卒中复发方面优于抗血小板治疗(IR ratio=0.42，95% CI:0.18～0.98)［18］。Thaler 等进一步研究了临床特点、影像表现及心脏超声特征对药物选择的影响，发现影像表现为皮质损害或多发梗死、心脏超声表现为大量分流、静息状态分流、房间隔过度运动的患者多选用抗凝治疗，而年龄和血管危险因素不是决定药物选择的主要因素［19］。

目前国内还没有关于合并PFO 的CS 最佳治疗方案的指南或共识，2012 年美国胸科医师协会抗栓治疗和血栓形成预防指南建议:无症状的PFO 或房间隔瘤患者，不推荐抗栓治疗(2C);CS 并发PFO，伴或不伴房间隔瘤，建议阿司匹林50～100 mg/d(1A);CS 并发PFO，伴或不伴房间隔瘤，尽管使用阿司匹林治疗，但仍有脑卒中复发者，建议华法林抗凝(INR 目标值2.5，范围2～3 之间)，同时考虑行PFO 封堵术(2C);CS 并发PFO，有明确深静脉血栓(DVT)形成者，推荐华法林治疗3 个月(INR 目标值2.5，范围2～3 之间)(1B)，同时考虑行PFO 封堵术(2C)。综上所述，我们推荐将阿司匹林作为CS 并发PFO 的最佳药物治疗方案，对于高危患者、并发DVT 或高凝状态者，可用抗凝治疗。

4.2 介入封堵治疗 CS 合并PFO 的发病机制推测和矛盾栓塞有关，封堵PFO 以阻断栓子通路看似合乎矛盾栓塞的病理生理基础，所以介入封堵治疗CS 并发PFO 的方法近年来比较流行，虽然该方法还没有得到FDA 批准用于CS 的治疗。

Kitsios 等系统分析了大量关于CS 合并PFO 的二级预防的证据，发现在观察性研究中，封堵治疗优于药物治疗(IRR=0.19，95%CI:0.07～0.54)［18］，但最近完成的随机对照试验没有提供介入封堵PFO 治疗优于药物治疗的证据。

ClosureⅠ是第一个进行的随机对照试验，目的是比较介入封堵治疗和药物治疗在预防CS 并发PFO 患者卒中复发方面的效果。该研究共入选了909 例患者随机分为封堵治疗组447 例;药物治疗组462 例，随访2 y。主要终点事件的发生率封堵治疗组是5.5%，药物治疗组是6.8%，风险比(Hazard ratio)是0.78(95%CI:0.45～1.35，P=0.37)，卒中的发生率是2.9% vs 3.1%(P=0.79)［20］。与大量观察性研究所得出PFO 封堵治疗能降低患者脑卒中复发风险的结论相比，该研究结果无疑是令人失望的。

专家分析导致Closure 试验结果阴性的原因可能和以下因素有关:(1)Closure 试验中，把TIA 作为索引事件或终点事件，TIA 是依靠临床判断，无客观指标，这是一个混杂因素;(2)封堵器本身因素:该试验应用的STARFlex 封堵器，操作难度较大，围手术期并发症发生率较高，手术成功率较低为86.1%;(3)随访时间短［21］。

另一种封堵器Amplatzer 封堵器与器械相关的风险或手术并发症(如大血管并发症、心房颤动等)发生率很低，然而，应用Amplatzer 封堵器的另外2 个随机对照试验RESPECT和PC［22，23］同样没有得到预期的阳性结果。PC 试验入选了414 例患者，随机分为封堵治疗组(204 例)和药物治疗组(210 例)，随访4 y，结果发现虽然主要终点事件的发生率(3.4% vs 5.2%;hazard ratio=0.63，95%CI:0.24～1.62;P=0.34)和卒中复发率(0.5% vs 2.4%;hazard ratio=0.20，95%CI:0.02～1.72;P=0.14)在封堵治疗组有降低的趋势，但却没有达到统计学差异。令人鼓舞的是RESPECT 试验中，虽然意向性治疗分析(intension-to-treat analysis)显示两种治疗方法在预防卒中复发方面无显著差异，但符合方案集分析(pre-protocol analysis)却显示封堵治疗优于药物治疗。

对关于封堵治疗的3 个随机对照试验进行Meta 分析，仍不能证实封堵治疗优于药物治疗，但只对Amplatzer 封堵器的试验进行分析，能发现较强的累积效应，但仍达不到统计学差异，增加样本量或延长随访时间有可能会体现出两种治疗的差异［24］。目前发布的关于封堵治疗的随机对照试验虽然没有证实封堵治疗优于药物治疗，但不能就此完全排除部分患者可从中获益的可能性。

展望:对于年青人群及有明显高的静脉血栓患病率的老年人群，PFO 被认为是不明原因脑卒中的独立危险因素，抗血小板治疗能有效地预防合并PFO 的CS 复发，对高危患者可加用抗凝治疗。PFO 封堵术对于高危患者是一个有价值的治疗方法，但还需要大量前瞻性随机临床试验证据来验证。

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