腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗胆汁淤积型药物性肝损伤效果观察

陈鉴

（绍兴第二医院，浙江 绍兴312000）

腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗胆汁淤积型药物性肝损伤效果观察

陈鉴

（绍兴第二医院，浙江 绍兴312000）

目的评价腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗胆汁淤积型药物性肝损伤的临床疗效。方法将102例胆汁淤积型药物性肝损伤的患者随机分为治疗组52例和对照组50例，对照组单用腺苷蛋氨酸，常规予以护肝降酶药物，治疗组予以腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸，常规予以护肝降酶治疗。结果治疗4周后治疗组总有效率为96.2%，对照组为68.0%，差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗组TBIL、DBIL、ALP较对照组明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。结论腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗胆汁淤积型药物性肝损伤疗效显著。

腺苷蛋氨酸；熊去氧胆酸；胆汁淤积型；药物性肝损伤

药物性肝损伤是指由于药物或其代谢产物引起的肝脏损害。目前已发现有1000多种药物可引起药物性肝损伤[1]，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等，是消化科常见的肝病之一。近5年来本院收治102例胆汁淤积型药物性肝损伤患者，采用腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗与单用腺苷蛋氨酸治疗进行比较，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 2008年8月～2013年5月收入本院确诊为胆汁淤积型药物性肝损伤的患者共102例，随机分成两组，治疗组52例，其中男28例，女24例，年龄17～82岁，平均（54.2±17.6）岁。治疗组50例，其中男26例，女24例，年龄16～85岁，平均（57.1±16.7）岁。两组性别、年龄均无统计学差异。

1.2诊断标准[2]（1）有明确的服药史；（2）用药后1～4周内出现肝损伤表现；（3）部分患者初发时可能有发热、皮疹、搔痒等；（4）有关病毒性肝炎的血清学标志物均阴性，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、遗传性肝病等其它肝病；（5）停药后肝功能恢复或好转，再次给药后又发生肝损伤；（6）药物性肝损伤中有明显黄疸或以黄疸为主要表现者考虑胆汁淤积型药物性肝损伤，结合胆红素明显升高（34～500μmol/L），碱性磷酸酶（ALP）＞2倍正常值上限，或ALT/ALP比值≤2确诊。

1.3引起胆汁淤积型药物性肝损伤的药物 中草药类29例，抗肿瘤药物17例，抗生素类药物15例，解热镇痛药物13例，抗精神病、抑郁药物11例，调脂药物9例，抗甲亢药物8例。

1.4治疗方法 随机分成两组，治疗组 （52例）:腺苷蛋氨酸（思美泰，意大利Abbott S.r.l生产）1.0g静脉滴注，1次/d，联合熊去氧胆酸（优思弗，德国Dr.Falk大药厂生产）250 mg，口服，3次/d，常规再予以护肝降酶治疗。对照组（50例）：单用腺苷蛋氨酸1.0g静脉滴注，1次/d，也常规予以护肝降酶药物。临床观察时间为4周。

1.5疗效评价 主要疗效评估肝功能生化指标:检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、碱性磷酸酶（ALP）。疗效标准[3]:显效:临床症状体征消失，肝功能、血清胆红素恢复至正常；有效:临床症状体征好转，肝功能、血清胆红素下降50%以上；无效:临床症状体征无好转或加重，肝功能、血清胆红素下降不到50%或反而上升。

1.6统计学处理 使用SPSS14.0统计学软件处理数据。两组计量资料比较采用t检验，两组计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1两组肝功能指标的比较 两组患者治疗前

ALT、AST、TBIL、DBIL、ALP比较，差异无统计学意义（P＞0．05）。治疗后治疗组ALT、AST与对照组比较，差异无统计学意义 （P＞0.05），治疗组TBIL、DBIL、ALP较对照组明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

2.2两组疗效比较 治疗组总有效率为96.2%，对照组患者总有效率为68.0%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。

表1 两组肝功能指标的比较（）

与对照组比较**P＜0.01

ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L） DBIL（μmol/L） ALP（U/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 52 213.4±67.7 60.2±32.2 212.6±77.1 44.9±32.6 110.3±54.2 32.9±27.8**86.5±37.9 24.8±18.1**365.6±89.2 57.1±32.3**对照组 50 198.5±47.9 61.7±40.4 233.5±65.3 37.8±28.3 102.3±52.7 68.9±50.1 88.3±40.7 44.3±34.1 350.3±92.9 181.2±76.5组别 n

3 讨论

由于药物的不合理的应用，以及盲目认为中药无毒副反应，致使胆汁淤积型药物性肝损伤发病率逐渐增高，其中以中老年人多见。发现时往往肝功能损伤及黄疸明显，如不及时治疗，严重者可危及生命。因此及时发现、停用引起肝损伤药物及合理选用护肝、退黄药物是治疗关键。

药物性肝损伤可引起蛋氨酸代谢异常，肝脏合成和供应减少，转甲基化作用和转巯基化作用障碍，引起肝细胞膜流动性下生肝功能异常及胆汁淤积。外源性补充腺苷蛋氨酸可使肝病时生物利用度恢复至内源性水平，能促进谷胱甘肽合成和运转，可提高肝细胞的解毒作用。腺苷蛋氨酸作为外源性的蛋氨酸可有助于肝功能的恢复和肝内淤积胆汁的消退[3]。应用腺苷蛋氨酸可抑制抗肿瘤坏死因子的表达，从而降低血清抗肿瘤坏死因子的水平，减轻肝内胆汁淤积和肝细胞损伤的程度。肝内胆汁淤积还与肝脏的外分泌功能的关系密切。肝脏的外分泌系统血窦侧细胞膜上的转运蛋白分十分重要。其中参与胆红素排泄的蛋白主要为多耐药相关蛋白 （MRP2）[4]，熊去氧胆酸能稳定肝细胞膜、免疫调节及线粒体保护作用，能促进胆酸在细胞内和小胆管的运输、增加小管膜上结合输出泵MRP2的密度而促进结合胆红素的分泌。同时熊去氧胆酸能作为细胞内信号转导因子有促进受损的肝细胞胆汁分泌功能[5]。因此腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗胆汁淤积型药物性肝损伤能起到标本兼治作用，既能使受损的肝功能得到修复，同时也能促进胆汁的分泌。

本文结果显示，治疗前两组ALT、AST、TBIL、DBIL、ALP比较，差异无统计学意义（P＞0.05），经4周的治疗后，治疗组ALT、AST与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0．05），表明单用腺苷蛋氨酸与腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸均能有效降低患者ALT、AST水平。治疗组TBIL、DBIL、ALP较对照组明显降低（P＜0.01），表明腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸更能有效降低患者的TBIL、DBIL、ALP水平。两组有效率比较，治疗组优于对照组（P＜0.01），差异有统计学意义，表明腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸能有效的改善患者的胆汁淤积指标，促进患者早日康复，适合临床推广应用。

[1] Ikeda T.Drug-induced liver injury Nippon Yakurigaku Zasshi. Folia Phar Japonica，2006，127（6）:454

[2] 陈灏珠.实用内科学.14版.北京:人民卫生出版社，2013:2007

[3] 刘超.异甘草酸镁治疗药物性肝损害 36例.中国药业，2013，22（7）:80

[4] 高旭东，樊艳华.中草药所致肝损伤.中华肝脏杂志，2009，17（6）:478

[5]ZinchukVS，Okada T，Akimaru K，et al.Asynchronous expression and colocalization of Bsep and Mrp2 during development of ratliver.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2002，282（3）:G540

[6] Marschall HU，WagnerM，Zollner G，et al.Complementary stimulation ofhepatobiliary transportand detoxification systems by rifampicin and ursodeoxycholic acid in humans. Gastroen Terology，2005，129（2）:476