替罗非班联合氯吡格雷和阿司匹林治疗老年急性冠脉综合征的临床疗效观察

石成，张利勇

（乐清市人民医院，浙江乐清325600）

·诊治分析·

替罗非班联合氯吡格雷和阿司匹林治疗老年急性冠脉综合征的临床疗效观察

石成，张利勇

（乐清市人民医院，浙江乐清325600）

目的观察老年急性冠脉综合征（ACS）患者应用替罗非班、氯吡格雷及阿司匹林三种抗血小板药物的临床疗效。方法选择120例老年ACS患者，依据治疗方案不同分为：双联抗血小板治疗组，予以阿司匹林100mg/d及氯吡格雷75mg/d；三联抗血小板治疗组，在双联抗血小板治疗基础上再予以替罗非班静脉滴注治疗。两组患者均为60例，均予以低分子肝素等治疗。比较两组的临床疗效、血小板计数（PLT）、凝血功能指标[包括血浆凝血酶原时间测定（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）]、最大血小板聚集率以及左室缩短分数（LVFS）、左室射血分数（LVEF）的差异。随访6个月，比较两组患者各种不良反应及主要不良心脏事件（MACE）发生率差异。结果三联抗血小板治疗组的总有效率高于双联抗血小板治疗组（P＜0.01）。两组的PLT、PT、APTT、FIB以及最大血小板聚集率指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而三联抗血小板治疗组的LVFS和LVEF显著高于双联抗血小板治疗组（P＜0.05）。两组的颅内出血、上消化道出血及泌尿道出血等不良反应发生率以及MACE发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论老年ACS患者应用替罗非班联合氯吡格雷和阿司匹林三联抗血小板药物治疗的临床疗效显著，无不良反应。

老年；急性冠脉综合征；抗血小板药；临床疗效

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是以冠脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发凝血系统过度激活、血小板聚集形成完全或不完全闭塞性血栓为病理基础的一组临床综合征，因此临床治疗重要原则之一即是拮抗血小板聚集[1]。目前国内外临床ACS治疗指南均是要求予以阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗，但是临床实践发现，由于老年患者的机体均处于高凝状态，双联抗血小板对于老年ACS患者疗效不理想。因此有临床专家认为应该强化抗血小板治疗，予以涵括替罗非班在内的三重抗血小板治疗，但是也有研究者认为此治疗方案可能会增加老年患者的出血性事件的几率[2]。为此本文回顾性分析在本院治疗的老年ACS患者临床资料，以此探讨抗血小板药物最佳用药选择。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择自2012年1月～2013年12月在本院心内科就诊ACS老年患者120例作为观察对象进行回顾性分析，其中不稳定心绞痛43例，急性非ST段抬高型心肌梗死38例，急性ST段抬高型心肌梗死39例，男72例，女48例，年龄平均（69.4±5.2）岁，体质量指数平均（25.38±3.71）kg/m2，所有患者均签订知情同意书。入选标准：（1）年龄范围为60～75岁；（2）急性冠脉综合征临床诊断根据美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）相关急性冠脉综合征的诊断标准；（3）能坚持定期随访，且临床资料齐全。排除标准：（1）年龄＞75岁；（2）6个月内罹患脑出血、并发重度心力衰竭以及严重肝脏肾脏等重要脏器疾病；（3）罹患急性感染性疾病及晚期肿瘤等；（4）对抗血小板药物过敏或不能耐受者。

1.2方法

1.2.1分组 入院后患者在常规给予硝酸酯类、低分子肝素等治疗的基础上，随机分为两组，分别为：双联抗血小板治疗组，住院即刻予以阿司匹林肠溶片（德国拜耳公司生产）300mg及氯吡格雷片（杭州

赛诺菲民生制药有限公司生产）300mg，经急诊PCI术或溶栓后予以阿司匹林肠溶片100mg/d及氯吡格雷片75mg/d；三联抗血小板治疗组，在双联抗血小板治疗基础上，住院即刻予以替罗非班注射液（远大医药有限公司生产）静脉滴注，起始30分钟滴注速率为0.4μg/（kg·min），起始输注量完成后继续以0.1μg/（kg·min）的速率维持48小时滴注。两组患者均为60例，均按照治疗指南予以低分子肝素抗凝治疗、急诊溶栓或急诊PCI治疗。

1.2.2观察指标 两组患者治疗后于空腹12小时后清晨卧位从肘静脉部位采血，血小板计数（PLT）和凝血功能使用德国AMAX200全自动血凝分析仪检测。比较两组患者的PLT、血浆凝血酶原时间测定（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间 （activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）指标差异。血小板聚集率检测：抽取2mL静脉血，应用3.8%枸橼酸抗凝，立即送检，以2μmol/L腺苷二磷酸（ADP）为诱导剂，测定血小板最大聚集率。彩色多普勒超声诊断仪对两组患者行心脏彩色多普勒超声检查，测算左室缩短分数（LVFS）即左室短轴缩短率，其计算公式为（左心室舒张末期内径-左心室收缩末期内径）/左心室舒张末期内径、以及左室射血分数（LVEF）。

1.2.3疗效判断 所有患者均在治疗2周后，对两组患者的临床症状及体征改变情况进行疗效评定，分级标准为[3-4]：（1）显效：ACS的典型临床症状或体征基本消失，ECG中异常改变恢复正常或基本正常；（2）有效：ACS的典型临床症状及体征程度减轻明显，心绞痛发作次数明显减少且程度也显著缓解，ECG中ST段下移的幅度减少至少0.05 mV或平坦的T波转为直立；（3）无效：ACS的典型临床症状及体征无改善，ECG中异常改变无明显变化，甚至恶化。总有效率为显效和有效的例数占总例数的百分比。

1.2.4不良反应 两组患者在院期间以及随访6个月期间内，记录出现颅内出血、上消化道出血及泌尿道出血等不良反应的例数，并计算各自的发生率。

1.2.5预后指标 两组患者出院后均随访时间6个月，随访间隔为2个月，记录发生不良心脏事件（major adverse cardiac events，MACE）的例数，并计算其发生率，不良心脏事件主要是指出院后新近发生的心肌梗死、顽固心绞痛及心源性猝死等。

1.3统计学处理 应用SPSS17.0版本的统计软件，计量资料以（）表示，应用成组t检验进行比较；计数资料以百分率表示，应用χ2检验进行比较。

2 结果

2.1临床资料 双联抗血小板治疗组与三联抗血小板治疗组在性别比例、年龄、体质量指数等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2临床疗效 三联抗血小板治疗组总有效率高于双联抗血小板治疗组，差异有统计学意义 （P＜0.01），见表2。

2.3临床指标 治疗后两组患者的PLT、PT、APTT、FIB以及最大血小板聚集率指标组间均无统计学差异 （P＞0.05），但三联抗血小板治疗组患者的LVFS及LVEF显著高于双联抗血小板治疗组 （P＜0.05），见表3。

表3 两组临床指标的比较（）

与双联抗血小板治疗组比较*P＜0.05

组别 n PLT（×109/L） PT（s） APTT（s） FIB（g/L） 最大血小板聚集率 LVFS（%） LVEF（%）双联抗血小板治疗组 60 18.0±4.6 19.1±6.8 25.1±4.3 28.4±7.3 0.30±0.13 30.4±3.3 56.9±5.2三联抗血小板治疗组 60 16.8±4.2 18.6±7.2 23.6±6.6 29.2±6.5 0.29±0.11 39.8±4.5*64.2±4.6*

2.4不良反应及预后 两组的颅内出血、上消化道出血及泌尿道出血等不良反应发生率以及不良心血管事件发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

3 讨论

急性冠脉综合征的发病率和死亡率较高，是临床工作中较为常见的急危重症。近年来，随着诊疗技术的不断进步，认为急性冠脉综合征的患者有着共同的作用机制[4]：斑块的不稳定破裂，冠脉痉挛，血小板活化聚集，急性血栓形成，病变血管不同程度的阻塞。其中，血小板聚集起关键作用。因此，抗血小板药物治疗是急性冠脉综合征患者内科治疗的主要手段。目前的常规抗血小板药物主要有氯吡格雷和阿司匹林。氯吡格雷通过不可逆地抑制二磷酸腺苷诱导的活化血小板。阿司匹林通过不可逆抑制血栓素A2介导的血小板聚集。两者联用可显著降低患者的血栓形成或介入术后的远期心脑血管事件的发生率。但是，由于有些患者对氯吡格雷或阿司匹林存在反应低下或抵抗[5]，以及上述两种抗血小板药物只能分别阻断血小板活化途径中的一条，再考虑到与中青年急性冠脉综合征患者相比，老年患者血栓事件循环纤维蛋白原水平显著增加，血液粘稠度水平较高，血小板活化显著易聚集，导致老年急性冠脉综合征患者发生血小板聚集程度较中青年患者更为明显[2]，因此，对这类患者双联抗血小板药物治疗可能存在一定局限，不能充分抑制血小板聚集，仍有血栓事件发生的可能性。

替罗非班是新一代的抗血小板药物，其作用机制是通过竞争性占据血小板膜表面GPⅡb/Ⅲa受体结合位点，抑制纤维蛋白原对GPⅡb/Ⅲa糖蛋白受体的活化作用，阻断血小板聚集最后共同通路，抑制多种途径所诱导的血小板聚集[6]。因此是一种强有力的抗血小板药物，其疗效较二联抗血小板治疗效果显著增强，能进一步减少血栓事件的发生率。临床试验证实替罗非班对中长期30天内主要不良心脏事件发生率能明显降低，但是5天内短期主要不良心脏事件发生率则无显著差异[7-8]，有研究表明，在ACS患者双联抗血小板治疗基础上加用替罗非班能明显减少主要不良心脏事件发生率[9-10]。除对血小板功能作用外，近来有研究表明替罗非班还可以改善心肌的再灌注水平以及左心室功能[11]，并且对冠脉内皮细胞功能具有保护作用。由此可见，在急性冠脉综合征患者常规双联抗血小板药物基础上加用替罗非班即三联抗凝，能更彻底的抑制血小板活化聚集，更有效的防治血栓形成，最终能减少主要不良心脏事件的发生以及死亡率[12]。但是同时三联抗血小板治疗带来的潜在出血风险也引起关注，尤其对于老年急性冠脉综合征患者。

本文结果表明，三联抗血小板治疗较双联抗血小板治疗的总有效率更高，在随访6个月内三联抗血小板治疗患者的主要不良心脏事件的发生率也低于双联抗血小板治疗患者，但差异无统计学意义。两组患者的颅内出血、上消化道出血及泌尿道出血等不良反应发生率差异均无统计学意义，且发生率均较低可控，血小板计数及凝血功能的指标检测以及心脏彩超显示，三联抗血小板治疗均较佳，可见，三联抗血小板治疗老年ACS患者的疗效可

靠，预后结局较佳。

综上所述，替罗非班联合氯吡格雷和阿司匹林治疗老年ACS患者的临床疗效更显著，为临床更加合理的抗血小板治疗提供循证依据。但是考虑到本文受试对象的样本量偏小，其结论尚需大样本、前瞻性、随机对照的临床试验来进一步验证。

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