维生素D与毛细支气管炎的研究进展

涂李娟，赵力芳，庞随军

维生素D与毛细支气管炎的研究进展

涂李娟，赵力芳，庞随军

维生素D的传统生理作用是维持人体组织细胞的正常生长发育，其缺乏会导致人体钙元素的吸收及利用率的降低，严重时可导致儿童佝偻病、骨软化症的发生。随着人们对维生素D作用的进一步研究发现，维生素D对毛细支气管炎有一定的治疗作用，并能减少日后喘息发作。

毛细支气管炎；维生素D；治疗；儿童

毛细支气管炎是婴幼儿较常见的一种下呼吸道感染性疾病，主要临床表现为喘憋、三凹征和呼吸急促，发病多与免疫有关，且该年龄段小儿常伴有维生素D缺乏。毛细支气管炎的患病率有逐年增长的趋势，且患者日后喘息可能反复发作，甚至部分患者最终发展成哮喘。近年来研究发现，维生素D除了具有调节机体钙、磷代谢的作用外，还参与机体免疫系统的调节和分化[1-2]。维生素D缺乏不仅使儿童易患佝偻病，还与毛细支气管炎、肺炎、肺结核、支气管哮喘、急性下呼吸道感染密切相关。作者就维生素D缺乏与毛细支气管炎的研究进展作一综述。

1 婴幼儿体内维生素D水平

流行病学调查发现，维生素D不足在人群中的发生率为30%～50%，全球维生素D缺乏或不足达近10亿人，其中新生儿、婴幼儿、孕妇、哺乳期妇女及老年人为高危人群[3-5]。婴幼儿体内的维生素D水平取决于出生时的维生素D水平以及母乳、配方奶或食物的摄入、维生素D的补充和日光照射。①母亲体内的维生素D可以通过胎盘转运给胎儿，但脐带血中25-(OH)D水平较低，仅为母亲体内的60%～85%，说明母亲维生素D不足可以使胎儿和新生儿发生维生素D缺乏或不足。同时，Camargo等[6]研究指出，孕妇体内维生素D水平的高低与胎儿出生后患喘息性疾病的风险密切相关。孕妇体内所含的维生素D水平越高，胎儿出生后在3岁以内喘息性疾病的患病率越低。由此可见，在母亲怀孕期间补充维生素D可减少胎儿出生后毛细支气管炎发生率。②母乳中维生素D水平约为201 U/L，维生素D缺乏的母亲给婴儿提供的维生素D水平更少[7]。食物中所含的维生素D种类极少，且含量不高。此外，肥胖、大多数胃肠及肝胆疾病会影响维生素D的吸收。③日照地区的纬度、时间的长短、暴露皮肤的面积、季节、皮肤颜色深浅、紫外线被空气污染和云层遮挡的程度、体质指数均会影响日照的效果，加上婴幼儿室外活动少，皮肤合成的维生素D也少，有意遮挡皮肤是人为减少日照的常见原因。章建伟和王卓英[8]研究发现，0～9岁儿童维生素D水平低下，且春、冬季节比夏、秋季节更低。总之，因婴幼儿食物中获取维生素D较少，且光照不足使皮肤经紫外线照射后转换的维生素D含量也不高，故婴幼儿体内维生素D缺乏较为常见[9]。

2 维生素D的研究

维生素D是人体必不可少的一种脂溶性维生素，也是一种激素类物质，具有多种生物学作用。但人体不能自身合成，主要通过饮食和日光照射获得。维生素D在人体内没有生物活性，它需在人体的肝脏、肾脏经2次羟化后生成有很强生物活性的1，25-(OH)2D3方能发挥生物效应。其生物学效应通过细胞内特异性的维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)介导，为一种核受体超家族成员，存在于呼吸系统[10]、免疫系统[11]、心血管系统、血液系统、内分泌系统、神经系统、淋巴细胞中。即1，25-(OH)2D3与核内VDR结合后诱导VDR与视黄醇X受体形成异源二聚体，进而与DNA的维生素D效应元件结合，调节DNA转录，从而发挥生物学功能[12]。

3 维生素D与毛细支气管炎

3.1 维生素D对呼吸系统的保护促进作用 维生素D可通过影响Ⅱ型肺泡上皮细胞的分化和表面活性物质的分泌从而促进胎儿肺的成熟。Rehan等[13]研究表明，1，25-(OH)2D3促使Ⅱ型肺泡上皮细胞DNA合成增加，从而使大鼠宫内胚胎的肺成熟。此外，维生素D对肺发育和肺的功能也有一定的促进作用。

3.2 维生素D对免疫系统的影响 婴幼儿免疫系统多不成熟，而与免疫系统功能相关的细胞都含有维生素D受体[14]。

3.2.1 维生素D在固有性免疫中的作用 维生素D主要通过调节免疫细胞的生长、分化功能以及影响细胞因子和微生物肽的分泌，进而在固有性免疫调节中发挥重要的作用。1，25-(OH)2D3能够抑制原核细胞增殖而间接刺激单核细胞增殖，促使单核细胞向吞噬作用的巨噬细胞转化，刺激巨噬细胞产生免疫抑制剂前列腺素E2，下调粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的表达，以及抑制巨噬细胞分泌炎症细胞因子和趋化因子[15]。这些作用可能与维生素D下调单核细胞Toll样受体的转录与表达有关。另外，1，25-(OH)2D3能诱导胞内VDR反应，从而调节靶基因如抗微生物肽基因的表达。White[16]认为，1，25-(OH)2D3是固有性免疫应答的调节者，直接调节抗微生物肽基因表达，上调抗菌肽和β-防御素2的表达，从而增加单核巨噬细胞杀灭病原微生物的能力。在体外实验中，维生素D可促进脐带血来源的中性粒细胞中抗菌肽CAP-18的表达[17]。此外，1，25-(OH)2D3可抑制树突状细胞的成熟分化、诱导其凋亡，趋向于耐受性表型，白介素(interleukin， IL)-10分泌增多，IL-12分泌减少。总之，维生素D可通过多个途径调节单核/巨噬细胞和树突状细胞的功能。

3.2.2 维生素D在适应性免疫中的作用 维生素D对适应性免疫的作用主要表现在对效应T细胞和调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)的调节。研究表明，1，25-(OH)2D3会影响活化T细胞的分化，通过减少IL-2和干扰素的分泌，增加IL-4、IL-5和IL-10分泌，抑制辅助性T细胞(helper T cells，Th)1反应，促进Th2反应；并能通过抑制免疫应答，减轻炎症反应和组织损伤[18-19]。调节性T细胞通过抑制免疫应答，减轻炎症反应和组织损伤。许多学者认为，维生素D可通过诱导抗原提呈细胞的耐受性，使初始CD4+T细胞向Treg分化，在不影响Treg活性和抑制其表型的条件下，能够直接影响Treg的生长，促进IL-10的分泌；并使Treg向CD4 Treg分化，增加其特异性表型基因叉头样转录因子P3表达Th1向Th2转化[18-21]。另外，Jeffery等[22]认为，1，25-(OH)2D3可直接作用于CD4+、CD25+和Treg，进而抑制炎症细胞因子产生。总体上，维生素D作用于T细胞使其向Th2和Treg分化偏移，远离有致病作用的Th1和Th17。

4 毛细支气管炎的治疗现状

对于毛细支气管炎，目前临床上多采用综合治疗，包括氧疗、抗病原体治疗、支气管扩张剂、糖皮质激素及对症支持治疗(如保持气道通畅、吸入湿化氧、减少气道分泌物及静脉补液，必要时进行机械通气和气管插管)。此外，美国儿科协会感染疾病委员会在其2006年报告中推荐对早产儿(胎龄35周内)或先天性心脏病、慢性肺病患儿可预防性使用静脉注射抗合胞病毒免疫球蛋白、抗呼吸道合胞病毒单克隆抗体，可使住院率减少约55%，且在临床试验中无严重不良反应；但其价格昂贵，仅限用于高危患儿，而先天性心脏病、慢性肺病患儿中的应用还未被评估。Abul-Ainine和Luyt[23]进一步证实，目前对毛细支气管炎仍没有令人满意的特效治疗方法。但近几年来临床研究表明，毛细支气管炎患儿体内1，25-(OH)2D3的水平较低，其水平与病情的严重程度呈正相关；在常规治疗的基础上，若同时给予毛细支气管炎患儿维生素D治疗能有效减轻咳嗽、喘息症状，促进啰音消失，明显缩短住院天数，并能减少日后喘息的发作次数[24-26]。

综上所述，维生素D缺乏的婴幼儿，由于支气管纤毛运动的减弱，体液免疫功能低下及细胞免疫功能紊乱，容易患毛细支气管炎。维生素D通过改善肺功能及对免疫系统的调节来发挥抗感染等作用，对预防和治疗毛细支气管炎发挥重要作用，甚至可以减少毛细支气管炎患儿日后发展为哮喘的发生率。但目前维生素D对儿童毛细支气管炎临床疗效的相关研究涉及的病情轻重、干预人数和治疗时间的不同，研究结果在学者间仍存在争议。因此，需要进一步规范维生素D治疗剂量、起始干预时间和干预时间的长短；同时，扩大样本量，研究和探讨维生素D对毛细支气管炎的治疗效果。

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Advances in correlation of vitamin D and bronchiolitis

TU Lijuan，ZHAO Lifang，PANG Suijun
(Department of Pediatrics A Ward，the Affiliated Hospital of Medical College，Yan’an University，Yan’an Shanxi 716000，China)

Traditional physiological role of vitamin D is to maintain the normal growth and development of human tissue cells.Vitamin D deficiency can reduce the absorption and usage of calcium and risk of suffering from rickets，osteomalacia disease，ect.Recently，the study of vitamin D and bronchiolitis is becoming more and more，studies have shown that vitamin D treatment of bronchiolitis have certain effect and can reduce the onset of wheezing in the future.

Bronchiolitis；Vitamin D；Treatment；Children

R725.62

A

2095-3097(2015)06-0370-03

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.06.014

2015-08-10 本文编辑：冯 博)

延安大学附属医院研究生创新基金项目(2012YJ18)

716000陕西延安，延安大学附属医院儿科一病区(涂李娟，赵力芳，庞随军)

庞随军，E-mail：ydfyr1＠163.com