关于BCG-PPD与TB-PPD在结核分枝杆菌感染、结核病筛查结果差异的相关意见

卢锦标 王国治 赵爱华



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关于BCG-PPD与TB-PPD在结核分枝杆菌感染、结核病筛查结果差异的相关意见

卢锦标 王国治 赵爱华

编者按 目前国内有经结核分枝杆菌滤液提取的PPD(TB-PPD)与减毒牛分枝杆菌提取的PPD(BCG-PPD)2种产品，TB-PPD还有5 IU/人份与2 IU/人份2种剂量，使用者对不同品种与剂量产品用途存在疑问。根据由国家药品主管部门批准的PPD规程与使用说明书，TB-PPD与BCG-PPD均以PPD国际标准PPD-S标化的同剂量国家标准品进行标化，活性效价完全一致。目前国内使用的主流产品50 IU/ml规格的TB-PPD与BCG-PPD用途相同，可用于结核病的临床诊断、卡介苗接种对象的选择及卡介苗接种后的质量监测；而20 IU/ml规格的TB-PPD则专供结核病流行病学调查及临床疑似结核病患者诊断使用。建议使用者根据PPD使用说明书及用途选择适用的制品。

《中国防痨杂志》于2014年第36卷第7期发表了孟炜丽等[1]的《BCG-PPD与TB-PPD皮肤试验在大学生结核病筛查中的差异性分析》的文章，文中对5 IU BCG-PPD与2 IU TB-PPD结核菌素试验结果进行了回归性分析，得出两种PPD阳性率及反应强度有差异的结论。笔者认为该研究由于未充分考虑两种PPD剂量差异可能对研究结果的影响，导致其推论可能有误，现将有关PPD剂量问题的意见讨论如下，并请国内同行批评指正。

1. 我国结核菌素纯蛋白类制品BCG-PPD与TB-PPD均采用国际结核菌素纯蛋白衍生物标准品PPD-S为基础进行标化，5 IU BCG-PPD与相同剂量5 IU TB-PPD的效价与反应强度基本一致[2-3]。而上述文章的研究采用5 IU BCG-PPD与2 IU TB-PPD进行比较，结果阳性率5 IU BCG-PPD为54.8%，2 IU TB-PPD为32.7%，强阳性率5 IU BCG-PPD为6.6%，2 IU TB-PPD为3.4%。该结果确实可以看出2 IU TB-PPD皮肤试验阳性率与反应强度均低于5 IU BCG-PPD，但该差异产生主要原因是由2 IU TB-PPD的剂量低于5 IU BCG-PPD的剂量导致，而非由BCG-PPD与TB-PPD种类差异所导致。

2. 结核菌素纯蛋白类制品因剂量不同其用途不同，5 IU BCG-PPD与5 IU TB-PPD用途相同，均“用于结核病的临床诊断、卡介苗接种对象的选择及卡介苗接种后机体免疫反应的监测”；而2 IU TB-PPD用途则为“专供结核病流行病学调查及临床疑似结核病患者诊断用”。本研究选择2种不同用途产品进行比较，合理性不足。

3. 不同剂量结核菌素纯蛋白类制品阳性判断标准不同，剂量高的5 IU BCG-PPD与5 IU TB-PPD阳性反应判断标准均为皮肤试验反应硬结平均直径≥5 mm；而剂量低的2 IU TB-PPD阳性反应判断标准则为皮肤试验反应硬结平均直径≥6 mm，阳性标准判断值反而高于5 IU结核菌素纯蛋白产品。在本研究中两种剂量结核菌素纯蛋白产品都以≥5 mm为阳性标准显然与产品使用说明书不符。

4. 目前国际上多数国家结核菌素纯蛋白类制品采用国际结核菌素纯蛋白衍生物标准品PPD-S为标准，产品剂量单位为5 TU·人份-1·0.1 ml-1[TU：Tuberculin Units][4]，皮肤试验反应硬结平均直径≥5 mm为阳性；国际上丹麦国立血清研究所制备的结核菌素纯蛋白衍生物PPD-RT23，采用2 TU·人份-1·0.1 ml-1，皮肤反应硬结平均直径≥6 mm为阳性，尽管1 IU的PPD-S与1TU的PPD-RT23的蛋白含量均为0.02 μg，但由于生产工艺不同两者诱导产生的迟发型超敏反应强度并不一致，有研究表明2.5 TU PPD-RT23与5 IU PPD-S的效价相当，2 TU PPD-RT23有可能与5 IU PPD-S的效价相当[5-7]。而我国无论2 IU或5 IU结核菌素纯蛋白类制品均来自生产工艺相同的相同原液，2 IU产品的效价必然低于5 IU产品的效价[8]。

5. 由于本研究中两种产品蛋白浓度差异是导致皮肤超敏反应强度不一致的最主要原因，因此该文作者认为“使用BCG-PPD引起的免疫反应是直接的抗原抗体反应，局部反应明显，阳性率高，而使用TB-PPD引起的免疫反应是交叉反应，阳性率低”的结论并不十分准确。

6. 不同分枝杆菌提取的纯蛋白衍生物对所对应的微生物致敏或感染个体可产生更强的迟发型超敏反应，相互间也可产生交叉反应。对于BCG-PPD与TB-PPD而言，尽管有研究结果表明前者对卡介苗接种者更敏感，后者对结核分枝杆菌感染者或结核病患者的反应更强[9]，但由于二者抗原性比较接近，剂量差异依然大于不同菌种差异。

结核病筛查对结核病控制具有重要意义，选择何种结核菌素纯蛋白类制品作为筛查试剂直接关系到筛查的效果。鉴于我国长期使用的结核菌素纯蛋白类制品主流产品为5 IU/人份 TB-PPD，已经积累大量数据，而2 IU/人份 TB-PPD极少使用且蛋白含量低于5 IU/人份 TB-PPD，在筛查过程可能产生假阴性，建议结核病筛查采用5 IU/人份TB-PPD。

[1] 孟炜丽，罗萍，胡京坤，等. BCG-PPD与TB-PPD皮肤试验在大学生结核病筛查中的差异性分析. 中国防痨杂志，2014，36(7): 542-546.

[2] 黄建. 我国结核菌素的研制和应用现况. 中国防痨杂志，1994，16(3): 141-143.

[3] 许纯兰，梁亚文，李驰，等. 国产结核菌素纯蛋白衍化物与国内外常用结核菌素皮试的对照观察. 蚌埠医学院学报，1985，10(2): 95-98.

[4] 王国治. 回复严舒俊医师关于结核菌素纯蛋白衍生物的剂量单位问题. 中华结核和呼吸杂志，2006，29(8): 574.

[5] Comstock GW, Edwards LB, Philip RN, et al. A comparison in the United States of America of two tuberculins, PPD-S and RT23. Bull World Health Organ, 1964, 31: 161-170.

[6] World Health Organization. Standard tuberculin test.WHO/TB/Technical Guide.Geneva: World Health Organization, 1963.

[7] Shigeto E. Purified protein derivatives prepared fromMycobacteriumtuberculosis(PPDs) andM.intracellulare(PPD-B) in differential diagnosis of mycobacteriosis. Kekkaku, 1990, 65(11): 701-709.

[8] 中国人民共和国国家药典委员会. 结核菌素纯蛋白衍生物//中国人民共和国国家药典委员会.中国人民共和国药典2010版(三部).北京：中国医药科技出版社，2012：325-326.

[9] 辛朝雄，陈美淑，郑伟娇，等. TB-PPD和BCG-PPD检测结核分枝杆菌感染的应用分析. 临床医学，2014，34(2): 49-51.

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.02.020

100050 北京，中国食品药品检定研究院结核病疫苗室

赵爱华，Email：tbtestlab@nifdc.org.cn