嘌呤代谢异常与听力损失

王欣　张璞　张勋河北医科大学第三医院耳鼻喉科（石家庄市050000）

·综述·

嘌呤代谢异常与听力损失

王欣张璞张勋
河北医科大学第三医院耳鼻喉科（石家庄市050000）

嘌呤，是存在于人体内的一种化学成分，参与组成核酸及ATP等人体多种重要物质。嘌呤的代谢异常会引起一系列的疾病，包括：痛风、免疫系统疾病、血液疾病、肾脏疾病等，但目前其与耳聋的关系报道甚少，且多集中在遗传性耳聋方面。本文将对嘌呤代谢异常与耳聋的关系进行综述，并探讨嘌呤代谢异常引起非遗传性耳聋的发病机制。

嘌呤；代谢异常；遗传性耳聋；非遗传性耳聋

嘌呤，是存在于人体内的一种化学成分，参与构成DNA、RNA以及ATP等多种重要物质并广泛存在于人体的各个组织器官当中。人体内嘌呤的来源分为外源性和内源性两种，外源性的嘌呤来源于食物，占体内嘌呤来源的20%，由于体内的嘌呤几乎全部都会转化为尿酸，所以高嘌呤饮食会使血液中的尿酸浓度升高，反之低嘌呤饮食会使尿酸浓度下降；而内源性来源的嘌呤是体内尿酸产生的主要原料，占体内嘌呤来源的80%，当人体内有某些组织分解释放大量DNA或者RNA时，会导致肝脏中附着大量的嘌呤类物质，这些嘌呤类物质会使得尿酸浓度显著提高［1］。目前随着生活水平的提高和人们饮食结构的改变，以高尿酸血症为代表的嘌呤代谢异常疾病的发病率有了上升的趋势［2］。此类疾病发生的原因分为原发性和继发性两种，原发性主要为嘌呤代谢过程中某种酶活性及数量的异常，如：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）、磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS）、磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶（PRPPAT）以及N5，N102亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）等［3］，继发性嘌呤代谢异常包括：由血液病、恶性肿瘤以及银屑病等疾病导致体内核酸合成和分解增强、细胞毒性药物短时间内大量破坏细胞导致细胞核裂解，核酸分解加速，尿酸生成增多等［1］，此外排泄尿酸的肾脏及肠道功能的障碍同样是发生体内尿酸水平异常的重要原因。

嘌呤的代谢异常将会引起一系列的疾病，包括：痛风、免疫系统疾病（如免疫缺陷综合征），血液疾病（如原因不明的巨幼红细胞性贫血、溶血性贫血、再生障碍性贫血），肾脏疾病（如肾脏结石、急慢性肾衰竭）以及神经系统功能紊乱（如手足徐动症、癫痫、神经性耳聋）等［4］，其中人们对于痛风以及糖脂代谢异常的研究较为深入，而嘌呤的代谢异常引起的其他相关疾病则常常被忽视，本文将重点介绍嘌呤代谢异常与听力损失之间的关系。

1　嘌呤代谢异常与遗传性耳聋

对于嘌呤代谢异常与遗传性耳聋目前研究最为广泛和深入的是磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS），PRS是体内唯一能够催化磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成的酶，而PRPP是体内嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷酸从头合成和补救合成的重要底物。编码PRS的基因为PRPS基因家族，这个家族包括三个高度保守性的基因：PRPS1、PRPS2以及PRPS1L1，其中只有PRPS1的突变才会引起相关的疾病，主要表现为核酸的合成异常、能量的代谢障碍以及细胞信号传导的异常［5］。PRPS1突变与遗传性耳聋相关的疾病主要表现为4种：

1.1PRS-1活性增强导致的遗传性耳聋，PRS-1活性增强首先于1972年被报道，是一种X染色体遗传性疾病，主要表现为嘌呤的过度产生以及高尿酸血症和痛风的发生［6］，而后人们又发现了神经相关性症状，包括肌张力减退、精神方面障碍以及神经性耳聋［7，8］。

1.2Arts综合征，同样是一种X染色体遗传性疾病，其基因突变使PRS的活性降低，主要临床表现为智力缺陷、早期发生的肌张力减退、共济失调、严重的先天性感音神经性耳聋以及视神经萎缩［9］，患有Arts综合征的男性成员由于免疫系统的缺陷往往在5岁之前死于上呼吸道感染，而女性携带者则会生存下来并且表现出相对轻微的症状，如感音性耳聋，神经反射亢进，共济失调等。

1.3CMTX5综合征，也称为Rosenberg-Chutorian综合征，此类患者体内的PRS活性同样是降低的，其在早期即会出现感音神经性耳聋，外周神经性疾病和视神经萎缩，而到10至12岁时，会相继出现肌张力减退，步态失常以及神经系统深反射的消失［10］，与Arts综合症相比，CMTX5综合征将不会表现智力障碍及周期性严重感染。

1.4DFN2，此类患者体内的PRS活性同样也是降低的，主要表现为非综合性的耳聋，耳聋往往为此类患者的唯一症状，而且耳聋多为语言形成期后渐进性发展［11］。

所以我们看到，当突变发生后无论PRS的活性升高还是下降，都会引起X染色体连锁性感音神经性耳聋的出现。那么PRS活性的变化为什么会引起听力下降的呢？首先，神经纤维的细胞膜以及髓磷脂的合成都需要嘧啶核苷酸（如CDP-胆碱、CDP-乙酰神经氨酸、CDP-氨基乙醇），此外髓磷脂的合成还需要S-腺苷甲硫氨酸，而S-腺苷甲硫氨酸的合成需要蛋氨酸与嘌呤核苷酸的腺苷，所以当PRS活性降低时，体内嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸的合成会发生障碍，以上原料不足会导致神经纤维脱髓鞘现象的出现，进而引起神经性耳聋的发生［5］；第二，神经纤维的正常工作需要大量能量，在正常情况下，细胞内嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径，其中通过从头合成途径产生一个嘌呤核苷酸需要7分子ATP，而补救合成途径只需要1分子ATP，事实上在人体内90%的嘌呤都可以循环利用，通过进行补救合成途径从而节约大量的细胞能量［12］。当PRS的活性受损时，PRPP的水平将会下降从而引起磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶（PRPPAT）表达上升，PRPPAT是从头合成途径的限速酶，从而使从头合成途径活跃并消耗大量的能量，进而使神经纤维能量相对不足影响听神经纤维的正常功能，最终出现神经性耳聋；第三，PRS的异常还会引起神经细胞内三磷酸鸟苷（GTP）水平的下降［13］，GTP是激活Rho GTPases的重要物质，而Rho GTPases是神经细胞调节肌动蛋白骨架形成与装配的主要因子［14］，PRS的活性下降最终会影响神经细胞胞体、轴索和树突的生长与再生［15］；第四，神经细胞内PRS-1的活性下降将会阻碍吡啶核苷酸即辅酶Ⅰ（NAD）和辅酶Ⅱ（NADP）的合成［8］，而NAD是细胞内参与氧化还原反应的重要物质，同时线粒体内氧化磷酸化反应与能量物质ATP的产生过程同样离不开NAD，所以神经细胞内PRS-1的异常将影响线粒体乃至整个神经细胞的功能，最终导致神经性耳聋的发生。

2　嘌呤代谢异常与非遗传性耳聋

从以上内容我们看到，虽然人们发现了PRS-1活性下降引起神经性耳聋的多种致病机制，但是到目前为止，PRS-1活性上升后同样出现神经性耳聋的机制还没有得到很好的阐明。Brouwer等认为［5］，虽然PRPS-1基因突变后PRS-1的活性是上调的，但同时PRS-1功能也存在受损的情况，从而可以利用PRS-1活性下降的机制来解释PRS-1活性上调时导致神经性耳聋的原因，然而此类患者体内尿酸水平却是增高的，也就是PRS-1的活性并没有如其所说的有明显的受损，所以这一理论并不能完全阐明PRS-1活性增高引起神经性耳聋的原因。那么PRS-1活性增高是通过什么机制导致了神经性耳聋呢？

有学者曾利用腺嘌呤灌胃Wistar大鼠模型来观察慢性肾衰竭与听力损失的关系［16］，该研究发现，利用腺嘌呤灌胃后Wistar大鼠的脑干听觉诱发电位出现阈值的增高和潜伏期的延长，说明实验动物出现的听力的下降，同时在耳蜗的形态学研究中发现一氧化氮合成酶Ⅱ（NOSⅡ）的高表达，以血管纹中的增高最为明显，说明耳蜗组织中产生了大量的氧化物质一氧化氮（NO），而该学者认为上述的听力功能和形态学变化是由于慢性肾功能衰竭所导致的，即慢性肾衰竭后肌酐、尿素氮水平的升高，对内耳的毒性作用加大。但是林兴［17］等的研究发现：尿毒症患者肌酐水平与纯音测听结果无相关性，尿素氮水平与纯音测听结果成负相关，说明肾功能指标异常并不是导致尿毒症患者听力下降的主要原因，而主要原因可能是脂类、血尿酸、糖类等代谢障碍。其中，高尿酸血症导致听力损失的机制可能来源于以下方面。首先，高尿酸与大血管的病变存在一定的关系，Tavil等［18］在通过对颈动脉内膜厚度（C—IMT）测量确定动脉粥样硬化的研究发现，高尿酸血症患者组的C—IMT值要明显高于非高尿酸血症患者组，并且血清尿酸浓度与C—IMT有一定独立相关性，也就是说高尿酸血症是动脉粥样硬化独立危险因素，还有研究表明［19］，尿酸能够在血管壁沉积，损伤动脉内膜，从而刺激血管内皮细胞增生，诱发血脂在动脉内膜的进一步沉积，最终导致血管内壁的增厚和管腔的狭窄，而此作用很可能同样存在于耳蜗的血管当中，导致内听动脉的狭窄；其次，尿酸与钠离子在肾脏存在共同的转运机制，尿酸排泄减少的同时伴随着尿钠排泄减少［20］，血钠升高，引起高血压，需要注意的是只有10%的高尿酸血症患者的病因是尿酸的产生过多，而90%患者的病因是肾脏排泄尿酸减少［3］，所以绝大多数的高尿酸血症的患者伴有高血压病，从而增加了发生血管性病变的风险；此外，生理状态下的尿酸是血浆成分中最重要的抗氧化剂，它能够清除超氧化物、羟基、单态氧，并能螫合金属离子，尿酸还可以通过抑制细胞外超氧化物歧化酶3的降解，促进氧负离子形成过氧化氢，以保护血管内皮的正常功能［21］，但在其他抗氧化剂水平较低时尿酸又起到了促进氧化的作用［22］，能够引起氧负离子过量释放。所以，一方面，高尿酸会引起耳蜗血管发生病变，血管腔的狭窄导致耳蜗的供血不足，能量的减少会影响耳蜗正常结构和功能的维持，从而发生神经性耳聋；另一方面，血供的减少将会导致耳蜗组织中氧气及抗氧化物质的不足，具有破坏性质的氧化物质大量产生而又无法清除，也会影响耳蜗正常结构和功能的维持。

综上所述，嘌呤代谢某些过程中由于基因突变会导致遗传性耳聋的发生，但更多的高尿酸血症患者则面临着非遗传性耳聋的发病风险，这可能与高尿酸血症导致的耳蜗内血管病变相关。正确认识嘌呤代谢异常与听力损失的关系，能够有效提高对相关患者听力损失的防治水平。

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Abnormal Purine Metabolism and Hearing Loss

Wang Xin1，Zhang Pu1，Zhang Xun1*
Department of Otolaryngology，Third Hospital of Hebei Medical University，139 Ziqiang Road，Shijiazhuang，050000，PR China corresponding author：Zhang XunEmail：zhangpu5940@163.com

Purine,one chemical constituent existing in the human body,participates in the production of a variety of important substances including nucleic acids and ATP.Abnormal metabolism of purine leads to a series of diseases(e.g.,gout,autoimmune diseases,blood diseases,kidney diseases,etc).However,reports on the relationship between purine and hearing loss as hereditary deafness are rare.In this paper,we will summarize study evidence on the association between abnormal purine metabolism and hearing loss,and discuss the pathogenesis of non-hereditary deafness resulting from abnormal purine metabolism.

Purine；Metabolic abnormalities；Hereditary deafness；Non-hereditary deafness

R764.43

A

1672-2922（2015）04-758-3

2015-10-30审核人：郭维维）

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.04.047

王欣，硕士研究生，研究方向：耳内科

张勋，Email：zhangpu5940@163.com