原发性醛固酮增多症分型定位诊断的现状

·综述·

原发性醛固酮增多症分型定位诊断的现状

李芳陆志强

(复旦大学附属中山医院内分泌科， 上海200032)

Research Progress in Subtype Differentiation of Primary AldosteronismLIFangLUZhiqiang

DepartmentofEndocrinology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism, PA)是继发性高血压最常见的病因，发病率为3%~20%。随着血浆醛固酮/肾素活性比值的广泛应用，PA的检出率明显提高[1]。肾上腺皮质腺瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)及双侧肾上腺增生(bilateral adrenal hyperplasia，BAH)是PA的两个主要亚型，治疗方案不同，APA对单侧肾上腺切除反应良好，BAH适宜进行药物治疗[2]。2008年《原发性醛固酮增多症患者的病例检测、诊断和治疗：内分泌学会临床实践指南》[3]建议对所有定性诊断为PA的患者行肾上腺CT检查，以排除肾上腺巨大肿块，如肾上腺皮质癌；并根据患者的意愿及手术指征进行肾上腺静脉采血(adrenal venous sampling，AVS)，以明确病变位置；对<20岁的PA患者、有PA家族史或有早发性脑血管病的患者(<40岁)进行基因检查，以排除糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症[3]。目前，临床上应用的对PA进行分型定位诊断的方法还包括体位激发试验(PST)、B型超声、肾上腺碘化胆固醇显像、磁共振显像(MRI)、正电子发射计算机断层显像(PET/CT)等，各方法敏感度、特异度不同，本文对这些方法进行综述。

1PST

PST也称卧立位醛固酮试验，主要用于鉴别APA 和BAH。通常认为，醛固酮水平下降≥30%、升高≥30%分别对APA、BAH有诊断价值。Plamondon等[4]研究认为，PST对PA的分型定位诊断的敏感度、特异度和准确率均>70%。近年Lau等[5]进行了前瞻性研究，比较了立位1 h与立位4 h时的血浆醛固酮水平变化，其诊断APA的敏感性分别为44%、56%，特异度分别为71%、75%，分别有43%、35%的APA患者试验后血浆醛固酮水平升高，认为PST对于PA的分型定位诊断价值有限。造成上述差异的原因可能在于：Plamondon等的研究为回顾性研究，且选用的“金标准”为计算机体层摄影术(CT)，从而高估了PST的诊断价值。目前PST较常应用于临床。

2B型超声

B型超声是筛查肾上腺疾病的一种辅助手段。由于肾上腺位置深、体积小，超声检查时易受到肥胖和腹腔气体的影响。因此，B型超声诊断肾上腺肿块的敏感性不及CT和MRI。研究[6]认为，超声发现肾上腺肿物的敏感性取决于肿物的大小，肿物最大径<3 cm时，其敏感度为65%，>3 cm时则为100%；超声评价肿物大小有较强的时间可靠性，但对于区别肾上腺肿块的良恶性意义不大。B型超声检查发现的肾上腺肿块，一般需由其他检查加以确定。并且由于B型超声敏感度较低，即使没有发现肿块，也不能排除肾上腺病变。目前，超声检查主要应用于诊断PA心脏病变。

3CT

近年来螺旋CT薄层扫描的开发应用，对小腺瘤的检出提供了技术可能性，同时更易明确肾上腺肿瘤与周围器官的解剖关系，对了解肿瘤生长范围、大血管侵犯、腹腔淋巴结转移情况有重要的参考价值[7]，目前已广泛应用于临床。

肾上腺组织富含脂肪，CT检查中多表现为低密度影。APA的 CT表现较为特异，如瘤体呈圆形或椭圆形、体积小、密度较低，增强后强化不明显或环形强化[7]。BAH的CT表现正常或呈结节状的改变。CT定位诊断PA总的敏感度为77%、特异度为80%；如果为单个独立的大腺瘤(直径>10 mm)，且对侧肾上腺组织显像清楚，则诊断的敏感度可达100%[5]。但对于微小腺瘤(直径<10 mm)，特别是微小腺瘤位于或靠近肾上腺两肢的交界部位时，CT的辨别难度增加。一些小的APA如果表现为双侧结节或正常肾上腺特征，可能会被误诊为BAH，而一些像大腺瘤的结节可能是肾上腺增生；此外，在老年人中常见的无功能性肾上腺瘤很可能会被误认为是APA。

一项系统综述[8]比较了CT/MRI与AVS在PA分型定位诊断方面的价值，显示CT/MRI检查可能造成37.8%的PA患者误诊，导致其治疗不当。但<40岁的患者由于肾上腺意外瘤的发生率较低，且CT检查可达到较高的阳性预测值(85%)，建议将CT作为首选检查[9]。由于CT检查方便、费用相对较低，指南[3]将CT作为PA分型定位诊断的首选无创性检查。

4MRI

目前认为MRI对PA的分型定位诊断的价值不大。肾上腺疾病与其形态变化密切相关。李杨等[10]分析认为，肾上腺增生、囊肿、腺瘤有一定的特征性表现，可通过MRI检查确诊，但无功能腺瘤、PA及其他腺瘤仅靠影像检查不能区分。孙福康等[11]的回顾性分析提示，MRI在PA分型定位诊断中的准确率不及B型超声和CT，而且MRI检查的费用高，空间分辨率和准确度均不及CT。因此，目前MRI主要作为备选方案，用于部分不适宜行CT检查的患者。

5肾上腺碘化胆固醇显像

肾上腺碘化胆固醇显像利用具有特殊显像特征的放射性示踪剂来显示肾上腺皮质和髓质。单光子断层显像(SPE-CT)/CT结合特异性的放射性示踪剂，能作出功能与解剖学的综合诊断。主要的放射性示踪剂有131I-6β-碘甲基-去甲胆固醇(NP-59)、132I-碘化美托咪酯(132I -IMTO)。

NP-59是一种胆固醇类似物，特异性地聚集于肾上腺皮质。一项回顾性研究[12]提示，与CT平面扫面比较，NP-59 SPE-CT/CT能显著提高PA的诊断及预后判断准确性；对于单侧肾上腺肿块NP-59摄取阴性者，肾上腺切除术后症状无明显改善，应该采用药物治疗。一些回顾性研究及个案报道[13-15]提示NP-59 SPE-CT/CT在诊断亚临床PA、不典型PA及慢性肾脏疾病患者的PA方面有较高的应用价值，但这些研究的样本量较少，仍需进一步证实。

美托咪酯(MTO)是醛固酮合成酶(CYP11B2)、11β羟化酶的抑制剂。132I-IMTO能特异性地结合于肾上腺皮质，与醛固酮代谢过程相关。一项前瞻性的单中心研究[16]提示，132I -IMTO鉴别肾上腺源性肿瘤的敏感度为89%，特异度为85%；132I-IMTO肾上腺显像诊断时间比NP-59短，放射性暴露少。但上述报道中的PA患者样本量很少，在大规模应用前仍需进一步研究。

应用肾上腺碘化胆固醇显像方法的患者要接受较大放射线量，其中应用NP-59的患者还需要多次服用地塞米松来抑制正常肾上腺激素分泌；而且该方法相对复杂，图像采集时间较长，需反复多次进行，图像的空间分辨率不高；从事该方面工作的专家较少，放射性示踪剂来源少。这些特点限制了其临床大规模应用。

6AVS

AVS目前被作为PA分型定位诊断的“金标准”。以选择性指数(selective index，SI)即肾上腺静脉皮质醇/外周静脉皮质醇来判断采样是否理想。以偏侧化指数(lateral index, LI)即双侧标化肾上腺静脉醛固酮/相应侧皮质醇的比值来判断是否存在醛固酮分泌的偏侧优势。

目前AVS的操作流程无统一规范，各医疗单位差异较大，有的采用两个导管同时采双侧血样，有的采用单个导管先后采双侧血样；对于是否采用促肾上腺皮质激素(ACTH)进行刺激及ACTH的用法用量，各中心报道不一致[2, 17]；具体采样位置，各单位也不统一。

对于AVS结果的判读标准，目前争议较大。通常以ACTH刺激前SI≥2或ACTH刺激后≥3作为AVS采样理想的标准。但也有报道[18]认为，如果应用ACTH刺激，标准需提高至SI>5。通常将LI≥4作为诊断偏侧优势的标准[18-19]，也有取2~5之间其他数值者[2, 20-21]，但均认为严格的判断标准诊断的可重复性更强。

正确定位右侧肾上腺静脉是AVS操作成功的关键。右侧肾上腺静脉走行常有变异，约12%患者右侧肾上腺静脉纳入了肝副静脉汇入的血液，存在右侧肾上腺静脉解剖学变异的患者需进行超选择性导管置入[22]。

目前，对于AVS的成功率，各报道的差异很大。由固定的专职放射科医师操作时，AVS的成功率可达96%。选择合适的患者、完善患者准备、专职的放射介入科专家、明确的操作流程、准确的数据分析可提高AVS的成功率[23]。AVS不适用于<40岁的患者，由于该人群肾上腺意外瘤很少见，选择CT更为合适[9]。

7PET/CT

PET/CT主要应用于良恶性肿瘤的鉴别诊断，也提供肾上腺腺瘤的功能学诊断。用于PA分型定位诊断的PET/CT放射性示踪剂主要有18氟-脱氧葡萄糖(18F-FDG)和11C-美托咪酯(11C-MTO)。

18F-FDG PET主要用于肾上腺良恶性肿瘤的鉴别诊断。其对无肿瘤病史患者的阴性预测值(NPV)为93%，对需要手术切除患者的阳性预测值(PPV)为97%，18F-FDG的高摄取[最大标准化摄取值(SUVmax)≥10]提示恶性[24]。对于已患肿瘤者及良性肿块者，其敏感度、特异度均大于99%，准确度均为99%[25]。18F-FDG PET具有良好的NPV，对于CT诊断不明确、18F-FDG低摄取的肿块，可以避免不必要的手术。18F-FDG PET也有一定的局限性[26]：不能特异性地区分肿瘤细胞与免疫细胞；对葡萄糖代谢较慢的肿瘤不适用；内分泌肿瘤对18F-FDG的摄取模式不全相同。

11C-MTO是一种新型的PET放射性示踪剂。11C-MTO PET诊断肾上腺源性肿块的敏感度为89%、特异度为96%，嗜铬细胞瘤、肾上腺转移瘤、非肾上腺源性肿块均为阴性，醛固酮高分泌肿块的SUV和标准化摄取值比率(SUR)明显升高[27]。Burton等[28]将双侧SUVmax比例1.25∶1作为诊断偏侧优势的临界值，其敏感性为87%，特异性为76%；若肿块侧SUVmax>17，则特异性为100%。11C-MTO PET的空间分辨率不高，对最大径<1 cm的肿块可能无法分辨。

PET/CT在PA的分型和定位中有较高的敏感度和特异度，CT检查不能明确诊断时可考虑应用，但PET/CT费用昂贵，临床大范围开展难度较大。

综上所述，近年来随着新诊断技术的发展和应用，一些传统的PA诊断方法，如PST、B型超声逐渐被替代。AVS是近年研究的热点，PET在PA分型定位中的应用也逐渐增多，碘化胆固醇显像逐渐被CT、AVS及PET取代。随着科学技术的发展，PA的分型定位诊断方法将更加安全、有效、无创。

参考文献

[ 1 ]Chao CT, Wu VC, Kuo CC, et al. Diagnosis and management of primary aldosteronism: an updated review[J]. Ann Med, 2013,45(4):375-383.

[ 2 ]Harvey A, Pasieka JL, Kline G, et al. Modification of the protocol for selective adrenal venous sampling results in both a significant increase in the accuracy and necessity of the procedure in the management of patients with primary hyperaldosteronism[J]. Surgery, 2012,152(4):643-649, 649-651.

[ 3 ]Funder JW, Carey RM, Fardella C, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: An endocrine society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(9):3266-3281.

[ 4 ]Plamondon I, Agharazii M, Douville P, et al. Morning plasma aldosterone predicts the subtype of primary aldosteronism independant of sodium intake[J]. Clin Exp Hypertens, 2007,29(2):127-134.

[ 5 ]Lau JH, Sze WC, Reznek RH, et al. A prospective evaluation of postural stimulation testing, computed tomography and adrenal vein sampling in the differential diagnosis of primary aldosteronism[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2012,76(2):182-188.

[ 6 ]Terzolo M, Stigliano A, Chiodini I, et al. AME position statement on adrenal incidentaloma[J]. Eur J Endocrinol, 2011,164(6):851-870.

[ 7 ]庞坚信, 何海青, 樊树峰. MSCT薄层扫描对原发性醛固酮腺瘤的诊断价值[J]. 医学影像学杂志, 2013,23(5):758-760.

[ 8 ]Kempers MJ, Lenders JW, van Outheusden L, et al. Systematic review: diagnostic procedures to differentiate unilateral from bilateral adrenal abnormality in primary aldosteronism[J]. Ann Intern Med, 2009,151(5):329-337.

[ 9 ]Salem V, Hopkins TG, El-Gayar H, et al. Adrenal venous sampling as a diagnostic procedure for primary hyperaldosteronism: experience from a tertiary referral centre[J]. Hormones (Athens), 2012,11(2):151-159.

[10]李杨, 苏莹, 黄子怡, 等. 肾上腺疾病的MRI诊断[J]. 西南军医, 2011,13(2):228-229.

[11]孙福康, 周文龙, 吴瑜璇, 等. 影像学诊断在原发性醛固酮增多症手术治疗中的价值[J]. 上海交通大学学报：医学版, 2007(2):216-217.

[12]Yen RF, Wu VC, Liu KL, et al.131Ⅰ-6beta-iodomethyl-19-norcholesterol SPECT/CT for primary aldosteronism patients with inconclusive adrenal venous sampling and CT results[J]. J Nucl Med, 2009,50(10):1631-1637.

[13]Chen YC, Chiu JS, Wang YF. NP-59 SPECT/CT imaging in stage 1 hypertensive and atypical primary aldosteronism: a 5-year retrospective analysis of clinicolaboratory and imaging features [J]. Scientific World Journal, 2013, 2013:317934.

[14]Chen YC, Su YC, Chiu JS, et al. Diagnosis of primary aldosteronism in chronic kidney disease by-Ⅰ-131 NP-59 SPECT/CT imaging [J]. Clin Nucl Med, 2012, 37(2): e30-e32.

[15]Chen YC, Su YC, Wei CK, et al. Diagnostic value of Ⅰ-131 NP-59 SPECT/CT scintigraphy in patients with subclinical or atypical features of primary aldostcronism [J]. J Biomed Biotechnol, 2011, 2011:209787.

[16]Hahner S, Kreissl MC, Fassnacht M, et al. Functional characterization of adrenal lesions using [I-123] IMTO-SPECT/CT[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013,98 (4):1508-1518.

[17]Baba Y, Hayashi S, Nakajo M. Are catecholamine-derived indexes in adrenal venous sampling useful for judging selectivity and laterality in patients with primary aldosteronism?[J]. Endocrine, 2013,43(3):611-617.

[18]Carey RM. Primary aldosteronism[J]. J Sung Oncol, 2012,106 (5):575-579.

[19]Sacks BA, Brook OR, Brennan IM. Adrenal venous sampling: promises and pitfalls[J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2013,20(3):180-185.

[20]李平, 沈山梅, 张雪斌, 等. 肾上腺静脉采血在影像学检查无法确定分型的原发性醛固酮增多症病因诊断中的应用[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2012,28(10):842-844.

[21]Elliott P, Holmes DT. Adrenal vein sampling: Substantial need for technical improvement at regional referral centres[J]. Clin Biochem, 2013,46(15):1399-1404.

[22]Miotto D, De Toni R, Pitter G, et al. Impact of accessory hepatic veins on adrenal vein sampling for identification of surgically curable primary aldosteronism[J]. Hypertension, 2009,54 (4):885-889.

[23]Young WF, Stanson AW. What are the keys to successful adrenal venous sampling (AVS) in patients with primary aldosteronism?[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2009,70(1):14-17.

[24]Ansquer C, Scigliano S, Mirallié E, et al.18F-FDG PET/CT in the characterization and surgical decision concerning adrenal masses: a prospective multicentre evaluation[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2010,37(9):1669-1678.

[25]Boland GW, Blake MA, Holalkere NS, et al. PET/CT for the characterization of adrenal masses in patients with cancer: qualitative versus quantitative accuracy in 150 consecutive patients[J]. AJR Am J Roentgenol, 2009,192(4):956-962.

[26]Ko MK, Park CS, Byun SS, et al. Utility of F-18-FDG PET in detecting primary aldosteronism in patients with bilateral adrenal incidentalomas[J]. J Korean Med Sci, 2013,28(3):489-492.

[27]Hennings J, Lindhe O, Bergström M, et al. [11C]metomidate positron emission tomography of adrenocortical tumors in correlation with histopathological findings[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2006,91(4):1410-1414.

[28]Burton TJ, Mackenzie IS, Balan K, et al. Evaluation of the sensitivity and specificity of (11)C-metomidate positron emission tomography (PET)-CT for lateralizing aldosterone secretion by Conn’s adenomas[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012,97(1):100-109.

中图分类号R586.2+4

文献标识码A