老年人多形性胶质母细胞瘤的治疗现状

曾先捷综述姚洁民审校

作者单位：530021南宁广西医科大学附属肿瘤医院头颈外科；530031南宁广西南宁市第二人民医院神经外科

综述

老年人多形性胶质母细胞瘤的治疗现状

曾先捷综述姚洁民审校

作者单位：530021南宁广西医科大学附属肿瘤医院头颈外科；530031南宁广西南宁市第二人民医院神经外科

多形性胶质母细胞瘤（glioblastomamultiforme，G月M）发病率高，具有容易复发和侵袭性强的特性。随着人口老龄化，老年人G月M的发病率亦呈升高趋势，但其治疗欠规范。本文就目前影响老年G月M患者的治疗因素及其手术、化疗、放疗及联合治疗等治疗现状进行综述。

脑肿瘤；多形性胶质母细胞瘤；老年；手术；放疗；化疗

恶性胶质瘤是最常见的原发性脑瘤，占全部颅内肿瘤的35%～45%；多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）占恶性胶质瘤的85%。由于GBM分化差、增殖快、侵袭性强、术后易复发等不良生物学行为，导致其治疗效果较差，中位生存期往往不足1年。GBM多见于老年人，其中65岁以上的GBM占50%［1］。由于老年GBM患者KPS评分低，且伴有严重慢性阻塞性肺病、运动缺陷、心血管疾病等不良因素，往往影响治疗方案的实施。但随着诊疗技术的发展，接受积极治疗的老年GBM患者的生存情况与年轻患者相当［2～4］。本文就老年GBM患者治疗现状进行综述，为进一步提高患者的治疗效果提供参考。

1 影响老年GBM患者治疗的因素

1.1 年龄及治疗方式

年龄及治疗方式是影响GBM患者预后的重要因素。由于年龄的增加，许多老年GBM患者在治疗时机体功能处于减退状态，如KPS评分低，且有较严重的并发症，如慢性阻塞性肺病、高血压病、糖尿病、心功能不全、肝肾功能不全等。这些不良因素给老年GBM患者的手术选择带来了较高的风险，因此，老年患者多选择保守的治疗方式。临床研究表明，年龄越大的患者接受手术和（或）放疗的概率越低［5］。有研究报道，超过75岁的老年GBM患者只有25%获得手术和（或）放疗机会；65岁以上的患者只有47%可获得手术治疗，而年龄小于65岁的患者获得手术治疗的概率高达82%，手术机会的错失明显影响老年GBM患者的预后［6］。

1.2 治疗毒副反应

治疗毒副反应是影响老年GBM患者疗效的另一因素。老年GBM患者的治疗毒副反应随着年龄的增大而增加。一组大样本的研究表明，接受放疗联合替莫唑胺（temozolomide，TMZ）治疗的老年GBM患者中出现Ⅲ～Ⅳ级治疗相关毒副反应的发生率为16%［7］；Sijben等［8］的研究显示，约42%的老年GBM患者在接受放疗联合TMZ治疗过程中出现Ⅲ～Ⅳ级毒副反应，明显高于中青年患者；而大于70岁的GBM患者在接受大分割放疗后Ⅲ～Ⅳ级血液毒性反应发生率为28%［9］，以上因素导致老年GBM患者不能继续治疗，预后较差［6，10］。主要原因是由于GBM呈浸润性生长，与周围组织无明显界限，且术后伴有较严重的水肿，导致术后放疗靶区剂量难以提升，影响杀伤肿瘤效应；水肿带影响放疗靶区的精确定位；由于血脑屏障、肿瘤组织及周边水肿、脑组织间隙静水压较高等因素，使化疗药物难以到达肿瘤部位，较难形成有效的药物浓度，明显影响治疗效果。

综上，手术并发症、放化疗毒副反应的增加使老年GBM患者治疗方案的选择更加谨慎，也限制了患者优化治疗方案的选择。目前推荐老年GBM患者的优化治疗方案为手术+术后放疗联合TMZ同步化疗。

2 老年GBM患者的治疗现状

2.1 手术治疗

手术治疗为目前老年GBM患者的首选治疗方法。有学者建议应根据患者的年龄、肿瘤部位、累及范围、神经功能及全身情况等，进一步分析老年GBM患者在选择手术治疗过程中存在的风险因素，包括患者KPS评分、并发症、运动缺陷、语言障碍、认知缺陷和肿瘤大小等［11］，以明确肿瘤切除的范围，尽可能最大程度切除肿瘤［12，13］。前瞻性研究表明，年龄大于65岁的患者开颅切除手术治疗的平均生存期为5.7个月，而定向活检者平均生存期仅为2.8个月［14］，提示行肿瘤切除术较保守治疗者的生存期明显提高。Chaichana等［15］回顾性分析了205例年龄大于65岁的GBM患者，结果发现手术组患者的平均生存时间为5.7个月，非手术组为4.0个月。提示切除肿瘤可明显延长老年GBM患者的总生存期，手术治疗是老年GBM患者的首选治疗方式。

2.2 放疗

放疗是提高老年GBM患者疗效的手段之一，亦是杀灭残存的肿瘤细胞及临床亚肿瘤病灶、提高局部控制率和生存率的手段之一。Keime-Guibert等［16］开展了一项前瞻性、多中心、随机对照临床研究，纳入10个治疗中心的85例年龄大于70岁的GBM患者，结果显示，放疗+支持治疗组平均生存时间为6.7个月，明显高于支持治疗组的3.9个月。Scott等［17］回顾性分析了2 836例年龄大于70岁的老年GBM患者的临床资料，其中64%的患者接受术后放疗，22%的患者仅接受手术治疗，18%的患者仅接受放疗，另外14%的患者接受对症治疗。结果显示，接受术后放疗患者的中位生存期为8个月，而仅接受放疗患者的中位生存期为4个月，可见术后放疗可明显延长患者的生存期。但是，目前有关术后放疗周期的研究不多，一些研究认为短程放疗（30～50Gy/6～20次，3周）与6周放疗（60Gy/30次，6周）的疗效相当［18，19］。Roa等［20］研究100例年龄大于60岁且KPS评分大于50分的GBM患者，发现短程放疗和常规6周放疗的平均生存时间相同，但是，常规6周放疗组患者放疗后出现颅内高压症状较短程放疗明显升高。提示对于KPS＞50分的患者，可选常规6周的标准放疗方案，而对于KPS＜50分的患者，选用短程放疗患者可能获益较多。

手术后开始放疗的时间是影响放疗效果的因素之一。目前有关老年GBM患者手术后开始放疗的时间尚未有明确的定论。一组纳入1 375例、年龄大于65岁GBM患者的回顾性分析表明，术后平均开始放疗的时间为16 d，单纯放疗平均开始的时间仅为10 d，结果均获得疗效相当［21］。由此认为，开始放疗的时间如控制在6周内，具体时间并不影响患者预后。

综上，放疗对老年GBM患者的治疗有重要作用，但在常规放疗时代，术后瘤床所能接受的放疗剂量达不到根治性治疗剂量，其效果明显受影响。目前，随着调强放疗（IMRT）及图像引导放疗等精确放疗技术的应用，实现了保证脑内重要器官低照射剂量的同时，显著提高了术后瘤床区域的放射治疗剂量，从而提高局部控制率。因此，建议尽可能选择IMRT等技术治疗老年GBM患者。

2.3 放疗联合替莫唑胺化疗

目前用于治疗老年GBM患者的化疗药物主要有尼莫司汀、甲基苄肼、甲氨蝶呤、环磷酰胺等。这些药物可通过血脑屏障，但毒副反应较大，因此，化疗对胶质瘤的疗效在很长一段时间内得不到认可。TMZ作为新一代烷化剂化疗药物，直接作用于合成DNA的底物，导致DNA单链和双链断裂，致使细胞死亡。更为重要的是，TMZ能较好地通过血脑屏障，其治疗GBM效果明显优于传统化疗药物且毒副反应明显降低，在抑制疾病进展、延长患者生存时间和提高生活质量方面均有明显优势。Brandes等［22］一项前瞻性研究提示TMZ辅助化疗是独立的预后因素。另一项纳入394例年龄大于65岁GBM患者的回顾性研究进一步明确了TMZ辅助化疗在老年GBM患者治疗中的作用，同时发现TMZ辅助化疗将患者的死亡风险降低了55%［23］。2005年，欧洲癌症研究与治疗组织和加拿大国立癌症研究院临床试验组联合开展的一项多中心、随机、对照、III期临床研究，明确了放疗+TMZ同步化疗+TMZ辅助化疗作为GBM患者的标准治疗方案，结果显示，放疗+TMZ同步化疗+TMZ辅助化疗组的中位生存期优于单纯放疗组，且死亡风险降低，进一步证实了对于老年GBM患者，联合化疗效果明显优于单纯放疗及化疗［24］。

此后，有大量的研究进一步明确放疗+TMZ同步化疗+TMZ辅助化疗作为老年GBM患者标准治疗方案的有效性及耐受性。Fiorica等［25］开展的一项回顾性临床研究阐明了TMZ同步放化疗+TMZ辅助化疗可作为老年GBM患者治疗的标准方案，并提示患者KPS评分越高，治疗效果越好。Stummer等［26］研究亦证明，TMZ同步放化疗+TMZ辅助化疗组1年生存率明显高于非同步化疗组。在耐受方面，Kimple等［27］报道TMZ同步放化疗+TMZ辅助化疗是可耐受且合理的治疗方案。Minniti等［28］开展了旨在评估接受TMZ同步放化疗且体能状态较好的老年GBM患者，其MGMT启动子甲基化状态的表达与临床结局的相关性。结果表明，对于MGMT甲基化的老年GBM患者，TMZ同步放化疗+TMZ辅助化疗效果更佳。综上，认为放疗联合TMZ治疗老年GBM患者是术后治疗的优化方案。

3 展望

TMZ同步放化疗+TMZ辅助化疗方案是目前老年GBM患者的标准治疗方案，尤其对于体能状态良好的老年GBM患者是一种合理、可耐受的治疗方案。随着人口老龄化的加剧，老年人GBM发病率越来越高，该方案有望在临床多中心就其疗效、毒副反应以及个体化治疗等方面趋于不断完善。同时，希望今后有更多临床医师能够依据GBM分子分型，结合高速发展的生物学技术手段，依据患者的病理分型、基因靶点的研究，在老年GBM患者治疗中做到真正的“量体裁衣”和“有的放矢”，为提高老年GBM患者的生存率、生活质量提供更优化的治疗方案。

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［2015-01-20收稿］［2015-03-28修回］［编辑罗惠予］

R739.41

A

1674-5671（2015）02-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.02.20