聚普瑞锌在消化系统疾病中的应用进展

刘　忆　陶丽华　吴佳茗　陈卫昌

聚普瑞锌在消化系统疾病中的应用进展

刘忆陶丽华吴佳茗陈卫昌

聚普瑞锌是L-肌肽和锌的螯合物，是由日本Hamari新药工业株式会社开发的新一代抗胃溃疡药物。锌是人体必须微量元素之一，是多种酶、蛋白质和DNA合成不可缺少的组成成分，可促进基因转录和细胞增殖［1，2］。同时，锌可作为免疫辅助因子、免疫调节剂，调节机体的免疫功能，锌还参与补体反应，适量的锌可促进补体的级联放大，辅助和加强吞噬细胞和抗体等防御能力。L-肌肽本身可以促进肉芽组织再生及胃溃疡的愈合。本文对聚普瑞锌近年来在消化系统疾病方面的应用进展作简要综述。

1　胃溃疡

聚普瑞锌通过刺激黏液分泌［3］、抗氧化［4］、稳定细胞膜［5］、诱导热休克蛋白及血红素加氧酶（HO-1）的产生［6，7］，保护各种原因引起的胃黏膜溃疡并促进其愈合。锌及L-肌肽均可以加速胃黏膜损伤愈合［8，9］。锌主要通过促进细胞增殖和蛋白合成加速各种类型组织的伤口愈合进程［10，11］。作为锌与L-肌肽组成的不溶性复合物，相较于单独的锌或L-肌肽而言，聚普瑞锌在胃液中分解较慢，能够在胃内长时间停留，持续发挥胃黏膜修复与保护作用以促进溃疡黏膜愈合。W.Opoka等［9］进一步研究认为含锌螯合物能通过Zn2+来改善胃微循环、抑制胃酸分泌、促进胃泌素释放，从而促进细胞增殖分化、营养溃疡胃黏膜加速溃疡愈合。Choi HS［12］等发现聚普瑞锌能明显降低炎症因子如IL-1β 、IL-6、IL-8、TNF-α的水平，提高抗氧化酶的表达，如超氧化物歧化酶-1（SOD-1）、SOD-2、血红素加氧酶（HO-1）、谷胱甘肽转移酶、PRX-1、PRX-5及生长因子（血小板源生长因子、血管内皮生长因子、神经生长因子）等。同时提高HSP90、70、60、47、27、10的表达水平发挥黏膜保护作用。其中，HSP70作为代表性热休克蛋白，通过抑制JNK信号通路、细胞凋亡蛋白酶活性、线粒体细胞色素C的释放及凋亡复合体的形成来发挥抗细胞凋亡的功能［13］。Sakae K［14］等纳入42例应激性溃疡患者，其中10例接受聚普瑞锌治疗，18例接受L-肌肽治疗，14例作为对照组，结果显示，L-肌肽及聚普瑞锌均可缩短溃疡黏膜愈合，提高愈合质量，明显优于对照组。在另一项为期8周的开放性实验进一步证实口服聚普瑞锌的患者溃疡损伤程度明显减轻［15］。

2　溃疡性结肠炎

聚普瑞锌能提高血清锌水平、抑制NF- κB及钙调磷酸酶（CN）的活性保护消化道黏膜，调节机体免疫功能。锌缺乏是导致机体免疫系统紊乱的原因之一。在固有免疫方面，锌浓度降低能够削弱NK细胞活性、巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬和趋化作用；在适应性免疫方面，锌通过稳定淋巴细胞增殖、抑制细胞凋亡、干扰T细胞的成熟来调节淋巴细胞活性。锌缺乏下调核苷酸酶的活性，使T细胞产生免疫缺陷。NF- κB是参与机体趋化因子等基因表达的关键因子，Connell等［16］发现NF- κB 能够上调促炎细胞因子表达致内皮细胞功能紊乱，且这些细胞因子可以破坏消化道黏膜的完整性。抑制NF- κB活化可阻断炎症信号的转导通路激活，保护黏膜，延缓炎症性肠病的病情进展，而锌是抑制NF-κB发挥作用的主要活性部分［17，18］。锌可以激活蛋白激酶A活性来抑制NF- κB的核转录，同时能够诱导锌指反式激活因子A20来抑制NF- κB的活化。在胃黏膜及结肠黏膜均有表达的热休克蛋白，可以抑制NO、TNF-α等促炎细胞因子的产生，提高组织抗凋亡及氧化应激能力。聚普瑞锌正是诱导热休克蛋白的产生及抑制NF-κB活性从而防止乙酸损伤结肠黏膜，发挥结肠炎的辅助治疗作用［19］。CN在T细胞活化及细胞因子基因表达上起着至关重要的作用，是一些免疫抑制剂如环孢素、他克莫司（FK506）的作用靶点，聚普瑞锌能够抑制钙调磷酸酶活性，减少活性T细胞核因子、结肠黏膜促炎细胞因子如IL-2的表达，从而延缓结肠炎的黏膜破坏进展，发挥免疫抑制作用［20］。一项研究［21］对28例急性溃疡性结肠炎（UC）患者使用聚普瑞锌灌肠一周后Mayo评分、内镜结果和组织学改变均显著改善，聚普瑞锌组临床症状消失或缓解率（71%）显著优于对照组（10%），提示聚普瑞锌灌肠可以加速UC的黏膜愈合。

3　肝硬化

锌缺乏会使胶原蛋白酶活性下降，致胶原蛋白降解减少，激活肝星状细胞，增加肝脏的磷脂含量，而且提高赖氨酸氧化酶活性致使肝纤维化进展。聚普瑞锌通过补充肝硬化患者锌缺乏、增强肝细胞抗氧化活性减轻肝细胞损伤，阻止肝纤维化进展。实验证明血清锌浓度随着慢性肝炎-代偿期肝硬化-失代偿期肝硬化-肝癌的疾病演变过程逐渐降低［22］。白蛋白浓度随着肝脏疾病的进展逐渐降低，与白蛋白结合的锌数量减少，当有门体分流存在时，锌从尿液中排泄增加，且门脉高压的逐渐形成致肠黏膜水肿，对锌的吸收减少进一步导致血清锌浓度降低。在硫代乙酰胺（TAA）诱导大鼠肝纤维化模型中辅助使用聚普瑞锌治疗［23］显示，口服TAA20周后大鼠肝脏内锌水平显著下降，而应用高剂量聚普瑞锌可防止肝脏锌的丢失。与TAA治疗10周比较，大鼠20周时肝脏金属蛋白酶-1（TIMP-1）中羟脯氨酸和组织抑制因子均显著提高；而聚普瑞锌可预防这些纤维化标志物改变，并减少肝脏转化生长因子-β1 （TGF-β1）的蛋白浓度，降低脂质过氧化，抑制肝星状细胞活性，遏制促炎细胞因子mRNA的表达水平，从而延缓肝纤维化的进展。另一研究也证实聚普瑞锌通过减轻炎症反应、抑制脂质过氧化、降低血清IV型胶原蛋白水平、下调TIMP-1的表达来延缓非酒精性脂肪性肝炎、丙型肝炎的纤维化进展［24］。Shunichi Matsuoka等［25］研究纳入慢性丙型肝炎或肝硬化患者62例，32例受试者在原治疗基础上给予聚普瑞锌治疗，3年后分析结果显示补充聚普瑞锌治疗组的血清锌浓度明显增高（P＜0.001），转氨酶的降低幅度亦较对照组高（P=0.0019，P=0.0069），血小板减少幅度低于对照组（P=0.0001）。这一研究提示聚普瑞锌通过补充锌元素减轻慢性丙肝及肝硬化患者的肝损伤程度，改善患者的长期预后。

4　肝性脑病

锌缺乏与肝性脑病的发生高度相关。关于肝性脑病（HE）的发病机制不完全清楚，目前主要有两种假说：神经毒素假说和神经递质假说。氨是促发HE最主要的神经毒素，机体中有两个器官参与氨代谢：在肝脏中通过鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）把氨转化成尿素；在骨骼肌中通过谷氨酰胺合成酶把氨转化为谷氨酸。锌缺乏降低OTC及谷氨酰胺合成酶的活性导致血氨升高［26］。聚普瑞锌是锌与L-肌肽的复合物，L-肌肽能够增加肠道对锌的吸收能力。临床试验发现，在肝性脑病的标准化治疗基础上给予聚普瑞锌治疗，可降低血氨水平，改善HE患者认知水平［27］。

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215006 苏州大学附属第一医院消化内科