复方美蓝溶液治疗外阴白色病变疗效观察

高　晗　李艳丽　郑红兵　朱发霞　袁毅翀　吴绪峰

复方美蓝溶液治疗外阴白色病变疗效观察

高晗李艳丽★郑红兵朱发霞袁毅翀吴绪峰

目的 探讨复方美蓝溶液治疗外阴白色病变的临床疗效及安全性。方法 回顾性分析2013年1月至2014年1月外阴白色病变15例患者的临床诊治资料，了解复方美蓝溶液治疗效果。结果 患者外阴瘙痒评分：治疗前（9.07±0.91）分，治疗后1个月（1.57±1.45）分，3个月（1.36± 1.01）分，6个月（1.36±1.28）分，12月（1.93±1.86）分。外阴褪色皮肤面积占比：治疗前（57.14±24.94）%，治疗后1个月（47.86±19.49）%，3个月（29.29±12.54）%，6个月（15.00±7.07）%，12个月（9.64±6.03）%。缓解率：治疗后1个月完全缓解率0%（0/14）﹑总体缓解率21.43%（3/14），3个月完全缓解率64.29%（9/14）﹑总体缓解率100%，6个月完全缓解率100%（14/14），12个月完全缓解率85.71%（12/14），总体缓解率100%（14/14）。治疗后随访1年未见患者复发。结论 复方美蓝溶液是治疗外阴白色病变疗效显著，副反应少。

外阴白色病变 美蓝 治疗

外阴白色病变属于外阴上皮内非瘤样病变（NNEDV），表现为外阴及肛周严重反复瘙痒、皮肤色素减退及弹性降低，严重影响患者身心健康。其发病原因不明，可能与反复搔抓、自身免疫疾病等有关。目前常用的治疗方法为糖皮质激素局部外涂，治疗效果常不满意，复发常见。作者自2013年1月开始采用在病变区行复方美蓝溶液皮内注射，取得良好疗效，现报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 选取2013年1月至2014年1月湖北省妇幼保健院的外阴白色病变患者14例。 年龄18～62岁，平均44.63岁。病程6～180个月，平均43.35个月。病理检查为外阴鳞状上皮增生8例、为外阴硬化性苔藓6例。所有患者均有严重的外阴瘙痒及不同程度的外阴皮肤色素脱失和皮肤弹性减退，其中伴有外阴灼痛感1例，伴肛周瘙痒3例。纳入标准：（1）有反复发作的外阴瘙痒及外阴皮肤色素脱失表现，病程＞6个月。（2）病检为外阴白色病变。（3）年龄＞16岁。排除标准：（1）症状或体征不典型。（2）有肝、肾等重要器官严重疾病。（3）生殖道急性炎症。（4）相关药物过敏。（5）近3个月曾使用激素。本项目获得湖北省妇幼保健院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法 （1）复方美蓝溶液配制：将美蓝注射液20mg，地塞米松磷酸钠针5mg及盐酸利多卡因注射液0.1g混合，并用0.9氯化钠注射液稀释至20ml备用。（2） 皮内注射：患者取截石位，常规消毒铺巾，将7号针头套于20ml注射器上，将复方美蓝溶液于患者外阴及肛周病变处多点皮内注射（表皮与真皮层之间），使皮肤表面呈现橘皮状改变。病变范围较大者，可增加药物剂量。（3）治疗时限：患者共需2次治疗，第一次为住院注射治疗，患者无明显不适后出院；治疗后半月门诊行第二次注射治疗，注射后观察1h，无不适离院。注射后均口服或静脉使用抗生素3d。

1.3观察指标及随访 （1）外阴瘙痒症状。采用10分制评估。最痒10分，无瘙痒0分，由患者自我评分。（2）外阴皮肤颜色恢复情况。由褪色皮肤面积占外阴整体皮肤面积百分比（面积占比）进行评估。将大阴唇、小阴唇、阴蒂、包皮、阴唇沟、会阴体，肛周皮肤视为一个整体，估算各部分面积占比为50%、20%、5%、5%、10%、10%。在治疗前后妇检估算以上各部分褪色皮肤面积占外阴整体皮肤的百分比。第二次注射治疗后1、3、6、12个月分别门诊随访。

1.4疗效评价 疗效判定标准：（1）完全缓解：瘙痒评分下降≥5分，褪色皮肤面积占比缩小≥50%。（2）部分缓解：患者瘙痒评分下降≥2分但＜5分，褪色皮肤面积占比缩小≥20%但＜50%。（3）无效：患者瘙痒症状评分下降＜2分，褪色皮肤面积占比缩小＜20%。（4）总体缓解率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×l00%。（5）复发：患者治疗后完全或部分缓解，但后续随访发现瘙痒和皮肤颜色回复至治疗前或加重。

1.5统计学方法 采用SPSS17.0软件。先对瘙痒评分及褪色面积占比进行正态性检验，证实为正态分布资料后进行多元方差分析。

2　结果

2.1缓解率 治疗后1个月完全缓解率0%（0/14）、总体缓解率21.43%（3/14），3个月完全缓解率64.29%（9/14）、总体缓解率100%，6个月完全缓解率100%（14/14），12个月完全缓解率85.71%（12/14），总体缓解率100%（14/14）。

2.3瘙痒改善情况 患者外阴瘙痒症状评分：治疗前（9.07±0.91）分，治疗后1个月为（1.57±1.45）分，3个月（1.36± 1.01）分，6个月（1.36±1.28）分，12个月（1.93±1.86）分。治疗各时段瘙痒评分均低于治疗前评分（P＜0.05），而治疗后各时段评分无明显差异（P＞0.05）。表明瘙痒症状在治疗后疗效明显，且随访至12个月仍控制良好。

2.4皮肤颜色改善及皮肤弹性恢复情况 外阴褪色皮肤面积占比：治疗前为（57.14±24.94）%，治疗后1个月（47.86±19.49）%，3个月（29.29±12.54）%，6个月（15.00±7.07）%，12个月（9.64±6.03）%。治疗后1个月褪色皮肤面积占比未明显缩小（P=0.124），治疗后3个月较治疗前及治疗后1个月均缩小（P=0.000及0.003），治疗后6个月较之治疗前及治疗后3个月进一步缩小（P=0.000及0.020），治疗后12个月较治疗前及治疗后3个月缩小（P=0.000及P=0.002），但较之治疗后6个月，未进一步缩小（P=0.372）。表明皮肤颜色于治疗后3个月开始明显好转，至治疗后6个月趋于稳定。14例患者皮肤弹性均有不同程度恢复，部分患者皮肤颜色及弹性完全恢复正常。

2.5复发率 所有患者随访12～24个月，未见复发。有2例患者完全缓解后12个月再次瘙痒加重、褪色皮肤面积占比升高，但较之治疗前仍为部分缓解。

2.6副作用 治疗的主要副作用为外阴水肿、疼痛感、皮肤蓝染、尿色蓝染及外阴麻木感。对症处理后好转。

3　讨论

外阴白色病变是一种常见的外阴皮肤疾病，为妇科难治性顽疾。国内外尚无广泛使用的治疗指南。目前常用的治疗方法为局部高效糖皮质激素涂抹，瘙痒症状明显、影响工作和休息时可全身应用抗过敏药或镇静剂，具体用药方法及用药时间并无统一的认识，疗效亦不满意，有报道复发率达50%～84%［1］。我国学者探索用高强度聚焦超声（HIFU）治疗外阴白色病变，有报道称治疗后12个月有效率83.7%，复发率11.2%，但该研究未对治疗效果进行量化评估［2］。本文作者遂探索新的治疗方法。大量查阅文献后作者发现，特发性肛周瘙痒症患者的主要表现亦为剧烈反复难治的皮肤瘙痒，有研究者［3，4］用美蓝溶液皮内注射治疗特发性肛周瘙痒，效果良好。

复方美蓝溶液治疗外阴白色病变的机制不明。美蓝（亚甲蓝）是一种化学性质活泼的氧化还原剂，具有水溶性及亲神经性的特征，在临床上使用已有100余年的历史［4］，现代医学亦常用于高铁血红蛋白血症解毒治疗及手术中淋巴结等结构染色辨别等，安全性好。在外周和中枢都存在有特异性的神经元专门负责痒感的传导［5］，介导瘙痒的受体位于真皮乳头及表皮的无髓C纤维游离神经末梢上。美蓝有亲和神经性特点，亦可能对神经产生不同程度的可逆性损害作用，其机制可能为参与糖代谢，促进丙酮酸继续氧化，改变神经膜内外的酸碱平衡和膜电位，同时还可能影响细胞内脂质代谢而起到神经阻滞作用［6］。即复方美蓝溶液止痒的作用可能与美蓝对神经的可逆性阻滞作用有关。而Eusebio EB等对特发性肛周瘙痒症患者美蓝治疗后1～7年再行皮肤电镜检查，发现神经轴突正常而神经末梢难于辨认［7］，推测其止痒效果可能因美蓝有亲和神经性并毒害神经阻止神经传导有关，且这种毒害作用并不可逆。复方美蓝溶液治疗外阴白色病变的机制需要进一步研究。

注射亚甲蓝后约＜4h，患者有明显烧灼样疼痛，配以局麻镇痛药物利多卡因可减轻灼痛［8］。地塞米松针为糖皮质激素类药物，配合使用可减轻皮内注射美蓝后可能带来的局部炎症，因其对外阴白色病变亦有治疗效果，故目前尚不能确定本治疗方案中止痒效果是亚甲蓝还是地塞米松起主要作用及两者是否有协同作用等，需要更多更大样本的研究来进一步明确。

1 Renaud-Vilmer C， Cavelier-Balloy B， Porcher R，et al. Vulvar lichen scerosus：effect of long-term topical application of a potent steroid on the course of the disease. Arch Dermatol. 2004， 140： 709～712.

2 焦鲁霞，胡丽娜，熊正爱，等.聚焦超声治疗外阴上皮内非瘤样病变900 例临床疗效分析.中华妇产科杂志.2007，42（1）：6～8.

3 N.E.Samalavicius，T Poskus，R.K.Gupta，et al.Long-term results of single intradermal 1% methylene blue injection for intractable idiopathic pruritus ani： a prospective study. Tech Coloproctol，2012，16：295～299.

4 A D Sutherland，I G Faragher ， F A Frizelle. Intradermal injection of methylene blue for the treatment of refractory pruritus ani. Colorectal Disease.2008，11（3）：282～287.

5 张学军.现代皮肤病学基础.北京：人民卫生出版社，2001.

6 吴成民，周保定，翁钦永.亚甲蓝和丁哌卡因混合液肋间神经阻滞在剖胸术后止痛的应用.中华麻醉学杂志，1999，19（7）：438.

7 Eusebio EB， Graham J， Mody N. Treatment of intractable pruritus ani. Dis Colon Rectum 1990. 33： 770～772.

8 傅士罗，浅谈亚甲蓝注射液的四种应用及机制.基层医学论坛2010，14（12）：1120

430070 湖北省妇幼保健院妇科（高晗 李艳丽 朱发霞 袁毅翀 吴绪峰）430000 华中科技大学同济医学院附属同济医院妇科（郑红兵）