脊柱转移瘤放射治疗的研究进展

蒋伟刚 刘耀升 刘蜀彬

. 综述 Review .

脊柱转移瘤放射治疗的研究进展

蒋伟刚 刘耀升 刘蜀彬

脊柱；骨肿瘤；放射外科手术；放射疗法，调强适形；近距离放射疗法；粒子植入

引 言

癌症的发病率逐年增加，据估算到 2020 年，我国每年的发病人数将达到 1500 万。骨骼是转移瘤的第三大好发部位，仅次于肺和肝脏。最易发生骨转移的原发肿瘤有乳腺癌、前列腺癌和肺癌。这些肿瘤不但有明显的骨转移倾向，而且发病率高[1]。骨转移中以脊柱转移最为常见。脊柱转移瘤 70% 发生在胸段，20% 发生在腰段，10% 发生在颈段。椎体是脊椎转移瘤最常受累的部位 ( 60%～70% )，其次是椎板和椎弓根。

脊柱转移瘤采用放射治疗的主要目的是缓解疼痛，延缓或逆转神经运动功能障碍，提高肿瘤局部控制率，改善生活质量。放射治疗可以单独使用，也可以和手术或化学疗法联合使用，对于不适宜进行手术治疗的脊柱转移瘤患者，放射治疗是首选疗法。许多研究已经明确证实放疗在疼痛缓解、肿瘤局部控制以及神经功能恢复方面的作用[2]。

近 20 年来，放疗技术的进步使得放疗效果明显提高。这些技术的运用可以精确发射高度适形的大剂量射线，通过提供可靠的平台，在敏感结构附近给予非常高的射线剂量。在避免损伤重要组织结构的前提下，对肿瘤病灶给予足够杀死肿瘤细胞的射线剂量。

一、传统放射治疗

传统放射疗法主要有二维或三维放疗，采用单次或多分次照射。由于缺乏靶区的高度适形性和准确性，治疗剂量常受到脊髓耐受量的限制，而无法获得满意效果。目前，脊柱转移瘤尚无统一标准的放疗方案。不同的放疗中心使用的放射剂量会有较大的波动。放疗过程中，包括脊髓在内的许多正常的组织也会暴露在放射线之中。将治疗分次进行可使周围组织获得的剂量维持在耐受剂量之下。传统的放疗通常将 30 Gy 的总剂量分 10 次完成。这一方案可以很好地控制病情并且保证患者能够有良好的耐受。

研究表明，无论是单次大剂量放疗还是多分次放疗都能有效缓解疼痛。通常认为单次放疗高剂量对于缓解疼痛的效果要优于低剂量。Dennis 等[3]认为在缓解疼痛方面，单次放疗 8 Gy 要明显优于 4 Gy。然而，许多研究发现不同的分割方案在疼痛控制、神经恢复、患者生存率和耐受性方面没有明显差别[4]。一项关于放疗的 meta 分析表明，单次放疗 ( 8 Gy ) 和多次分割方案的局部疼痛缓解率( 23% vs. 24% ) 及整体疼痛缓解率 ( 60% vs. 61% ) 差异无统计学意义，但单次放疗再处理的可能性比多次分割方案高出 2.5 倍[5]。在一项大样本研究中，Rades 等[6]回顾性研究了放疗对 1304 例转移性硬膜外脊髓压迫患者的治疗效果，根据放疗方案的不同，患者被分为 5 组：8 Gy×1 ( 第Ⅰ 组，261 例 )；4 Gy×5 ( 第 ⅠⅠ 组，279 例 )；3 Gy×10 ( 第ⅠⅠⅠ 组，274 例 )；2.5 Gy×15 ( 第 ⅠV 组，233 例 )；2 Gy× 20 ( 第 V 组，257 例 )。治疗后行走率和运动功能改善率各组均相似，分别为 63%～74% 和 26%～31%，差异无统计学意义。但是放疗时间持续长的方案照射野内复发率明显偏低，第 Ⅰ、ⅠⅠ、ⅠⅠⅠ、ⅠV、V 组 2 年野内复发率分别为24%、26%、14%、9%、7% ( P＜0.001 )。作者建议生存期较短的患者可接受单次 8 Gy 放疗，而其他患者则推荐接受总量 30 Gy 的 10 分次治疗方案。

传统的放射疗法已用于治疗脊柱转移瘤很多年，其疗效并不理想 ( 长期局部控制率为 30%～50% )[7]。主要的限制是射线剂量，由于脊柱转移瘤通常靠近脊髓，且脊髓位于脊柱中央，因此射线很难避开脊髓，一旦发生放射性脊髓炎，后果十分严重。多叶片准直器的引入是放疗的一项重要进展。它的应用可以自动设置放疗野，速度更快，几何精确度更高。它使得调强放疗成为可能。

二、调强放疗 ( intensity modulated radiation therapy，ⅠMRT )

在传统的外放疗中，为了减少潜在的治疗误差，照射野要包括靶区周围正常组织 ( 外放范围 )，通常外放范围要达到 1～2 cm，如此导致较大的副作用并限制了所能给予的安全剂量。ⅠMRT 可以采用逆向放疗计划，准确计算每束射线的强度，通过陡峭的剂量梯度，使得靶区可以接受最大放射剂量，而脊髓受到的剂量在安全范围之内。Katsoulakis 等[8]对 2009 年至 2011 年接受 3 次 ⅠMRT的 10 例患者进行回顾性分析，第 1 次和第 2 次放疗中位间隔期为 18.5 个月，第 2 次和第 3 次放疗中位间隔期为11.5 个月，3 次放疗后中位随访期为 12 个月，80% 的患者疼痛和神经症状得到改善；局部控制率为 80%，1 例野外复发，1 例野内复发。现代影像学技术引导的调强放疗( ⅠG-ⅠMRT ) 可以将设置误差缩小到 2 mm 以内，在不降低肿瘤控制的情况下缩小靶区外放范围。与传统外放疗相比，在肿瘤局部控制方面 ( 特别是放疗不敏感的肿瘤，如肾细胞癌、肺癌、结肠癌、黑色素瘤 )，ⅠG-ⅠMRT 明显优于传统剂量放疗。Chang 等[9]最早开展的 Ⅰ / ⅠⅠ 期临床研究中，63 例分别接受了 30 Gy / 5 f、37 Gy / 3 f 的调强放疗，1 年局部控制率达到 84%，随访期间没有脊髓、神经病变发生。另一项关于 ⅠG-ⅠMRT 剂量提升的研究表明，当中位放疗剂量提高至 58 Gy 时，能够达到较好疗效，2 年局部控制率为 88%，1 年及 2 年的总生存率分别为85% 和 63%[10]。

容积调强放疗 ( volumetric intensity-modulated arc treatment，VMAT ) 与 ⅠMRT 相比，最大的优点是在保证相同的保形和覆盖率前提下治疗时间明显缩短。Lee 等[11]在ⅠMRT 与 VMAT 的对比研究中表明，VAMT 平均照射时间为 3.5 min，ⅠMRT 平均照射时间为 10.5 min。Rehman 等[12]进行的一项研究表明，VAMT 的肿瘤复发率低于相同剂量的 ⅠMRT 和常规放疗，VAMT、ⅠMRT、三维适形放疗的危险器官 ( organ at risk，OARs ) 接受超过 4 Gy 的剂量分别为0%、27.06% 和 32.35%。

三、近距离放疗

近距离放疗 ( 即粒子植入 ) 的理论基础是平方反比定律。在脊柱部位应用近距离放疗可以增加肿瘤的总放射剂量，而不明显增加脊髓或邻近对射线敏感的组织放射剂量。由于放射性粒子植入病灶内，因此不存在因为患者移动而造成的治疗误差。125Ⅰ 是脊柱近距离放疗中应用最多的同位素，黄海等[13]对 18 例胸腰椎转移瘤患者行组织间125Ⅰ 放射粒子植入联合经皮椎体成形术，术前和术后 2 个月患者的数字疼痛分级法疼痛评分分别为 ( 7.12±1.48 ) 分和( 2.26±1.07 ) 分，差异有统计学意义 ( P＜0.05 )，15 例神经功能较术前改善，3 例神经功能较术前无明显变化。Yang等[14]进行的一项对比研究表明，经皮椎体成形术联合125Ⅰ粒子植入临床疗效明显优于传统放疗。文献中关于近距离放疗治疗脊柱转移瘤的数据有限，尤其缺乏大样本随机对照试验。微创技术与近距离放疗联合运用在 ⅠG-ⅠMRT 和立体定向放疗 ( stereotactic radiotherapy，SRT ) 占据主导的今天仍然占有一席之地。

四、SRT

目前已发现高剂量的放疗可以更好地控制肿瘤及其复发。但其主要的矛盾在于脊髓对放射线的耐受性低，过高剂量的暴露可能会引起组织水肿并使患者的神经系统症状恶化。由于根除脊柱转移瘤的放射剂量超过了周围正常组织的耐受量，因而这些肿瘤常常无法用常规放疗方法根治，这会导致肿瘤复发。SRT 采用多角度投射和聚焦束技术，避开周围正常组织，将高剂量射线定向高速投射到目标组织[15]。其可以为靶目标提供高剂量射线，同时避免周围正常组织接受高剂量的辐射。在脊柱肿瘤中，它可以在避免脊髓放射损伤的前提下，获得较高的肿瘤控制率。脊柱转移瘤的 SRT 治疗可以获得较好的局部控制，有效缓解疼痛，并且并发症较少。

1. 适应证及禁忌证：SRT 可以作为脊柱转移瘤的一种主要的独立治疗方式，又可作为一种辅助的治疗。目前，SRT 的主要适应证有：( 1 ) 脊柱转移瘤疼痛发生之前的独立治疗；( 2 ) 早先常规放疗失败转移瘤进展或局部复发后的独立治疗或手术后的辅助治疗；( 3 ) 转移瘤硬膜外脊髓压迫症减压内固定手术后的治疗[16-17]。禁忌证有：( 1 ) 脊髓压迫、神经损伤、脊柱不稳定者；( 2 ) 拟照射部位有放射性粒子植入治疗史；( 3 ) 既往同一部位脊柱放疗达到脊髓耐受剂量者；( 4 ) 预期寿命不足 3 个月者；( 5 ) 有结缔组织病者[18]。

2. 脊柱 SRT 剂量学：脊柱 SRT 的安全性取决于肿瘤邻近器官的耐受性。其中最重要的是脊髓的耐受性。一般认为，标准的放射剂量分次 ( 每次 180～200 cGy ) 给予＜50 Gy 的总放射剂量在脊髓的耐受范围之内，如此剂量在 5 年内出现脊髓病的可能性＜5% ( TD 5 / 5 )，也有学者认为这一耐受剂量可能有些保守。目前认为，脊髓剂量8 Gy×1、4 Gy×5 是安全的，无放射性脊髓病的风险。

3. 疗效及并发症：一些回顾性和前瞻性队列研究表明，SRT 对于脊柱转移瘤引起的疼痛缓解率高达 85%～92%，肿瘤局部控制率 77%～94%[17,19-20]。Hall 等[21]对已发表的文献进行回顾性分析，应用 SRT 治疗了 1388 例脊柱转移瘤共 1775 处病灶，平均随访 15 个月，79% 的病灶疼痛明显缓解，90% 的病灶获得局部控制，不到 0.5% 的患者出现放射性脊髓病。Mantel 等[22]对 2004 年至 2010年间接受分次体部立体定向放射治疗 ( stereotactic body radiation therapy，SBRT ) 的 32 例进行随访，中位处方剂量为 60 Gy。在随后的 20.3 个月的随访里，61% 的患者疼痛完全缓解，25% 存在轻度疼痛，80% 无神经症状，11 例出现 Ⅰ 度放射损伤，无患者出现放射性脊髓病，1 年和 2 年局部部控制率分别为 92% 和 84%，中位总体生存期为 19.6 个月。Sloan Kettering 癌症中心报道了 186 例转移瘤性硬膜外脊髓压迫症患者采用了 SRT 治疗，1 年总体复发率为 16.4% ( 24～30 Gy / 3 f 组为 4.1%；18～36 Gy / 5～6 f 组为 22.6% )[23]。Guckenberger 等[24]在一项多中心研究分析中纳入了 387 例接受 SBRT 的患者，接受的中位总剂量为 24 Gy ( 8～60 Gy )，中位总体生存期为 19.5 个月，2 年局部控制率为 83.9%，4.1% 的患者出现压缩骨折，3.6% 出现病情进展。该研究还进行了多因素分析，发现男性 ( P＜0.001；HR＝0.44 )、脏器转移 ( P＝0.007；HR＝0.50 )、未控制的全身性疾病 ( P＝0.007；HR＝0.45 )、多椎体转移 ( P＝0.04；HR＝0.62 ) 与预后不良相关，确诊与 SBRT 治疗时间间隔＞30 个月 ( P＝0.01；HR＝0.27 ) 和原发肿瘤类型 ( 非小细胞肺癌，肾细胞癌，黑色素瘤 ) ( P＝0.01；HR＝0.21 ) 与较低的局部控制率相关。因此，SRT 可以运用于对放疗不敏感的转移瘤 ( 如肉瘤、黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和结肠癌 ) 以及之前已接受过放疗的区域。通常，SRT 可以一次治疗 1～2 个脊柱节段，对大范围多节段病变，SRT 目前仍不适宜[4]。

在另一项研究中，Yamada 等[25]报告 93 例接受中位24 Gy ( 18～24 Gy ) 的单次高剂量放射，脊髓 Dmax 限制在 14 Gy 以下；中位随访时间 15 个月，1 年局部控制率达90%，尽管分割剂量相对比较大，但并未见瘫痪及其它晚期不良反应。该研究采用了一系列不同的剂量，揭示了脊柱转移瘤 SBRT 剂量－效应关系，即更高的剂量可获得更高的局控率。Stieb 等[26]报道了在使用 6～10 MV 光子射线的 SRT 治疗中未见严重的毒性反应。因此，SRT 可以在低并发症的情况下给予高剂量放疗。

以上研究表明，脊柱 SRT 对于疼痛缓解、肿瘤局部控制具有良好的疗效，高精度适形照射大大减少了放射性损伤的发生率。但有报道称其可导致椎体压缩性骨折，风险率为 11%～39%[27-30]，远高于脊柱常规放疗所致压缩骨折 ( ＜5% )[31]。但目前的研究大多是回顾性研究，缺少大样本的随机对照试验。如何避免脊髓损伤，制订标准的SRT 方案还有待进一步探索。目前，SRT 失败模式主要是肿瘤靶区外边缘复发[32]。因此，提高靶区勾画的准确性有望降低复发率。

五、小结与展望

脊柱转移是癌症较常见的并发症之一，其预后不仅取决于早期诊断，更取决于合理有效的治疗，目前认为脊柱转移瘤的治疗模式应当遵循多学科联合治疗。应当为每1 例患者制订个体化治疗方案，预期生存期＞6 个月，适合肿瘤切除的患者建议进行手术切除辅以放疗，不宜手术的患者以放射治疗为主。放射治疗在脊柱转移瘤的临床使用已有很多年，由于受限于靶区周围敏感组织器官 ( 尤其是脊髓 ) 耐受量，传统放疗的疗效一直不是很理想。脊柱 SRT 是一种新型的放疗模式，可以精确地将高剂量射线投射到目标组织，具有较高的疼痛缓解率和肿瘤局部控制率以及较低的并发症发生率。适用于单处脊柱转移 ( 寡转移 ) 独立或联合治疗，常规放疗后肿瘤复发，术后复发的独立治疗或术后辅助治疗。随着更先进的加速器和影像定位计算系统的开发和运用，SRT 在脊柱转移瘤的治疗中将越来越重要。

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( 本文编辑：王萌 )

Radiation therapy of spine metastasis

JIANG Wei-gang, LIU Yao-sheng, LIU Shu-bin.
Department of Orthopedic Surgery, the PLA 307th Hospital, Beijing, 100071, PRC Corresponding author: LⅠU Yao-sheng, Email: 15810069346@qq.com

With longer survival time of cancer patients, spine metastasis is of growing importance. Management of spine metastasis is quite complicated. Advances in research, surgical techniques and radiosurgical implementation have altered drastically the treatment paradigm for spine metastasis. At present, multi-disciplinary therapy including orthopedics, oncology, radiation oncology, neurosurgery and other disciplines are recommended. Radiation therapy has been proven effective to relieve the pain of spinal metastases. Ⅰn patients with severe spinal metastases, who is unfavorable for operation, radiotherapy is preferred. Radiation therapy can be used alone or combined with chemotherapy and surgery. Stereotactic radiotherapy makes up for the deficiency of the traditional radiation therapy, giving maximum radiation dose to tumors on the premise of suitable surrounding organ tolerance. Traditional external radiation therapy, brachytherapy, intensity-modulated radiotherapy, stereotactic radiotherapy are commonly used. Radiation therapy of spinal metastases will be reviewed in this paper.

Spine; Bone neoplasms; Radiosurgery; Radiotherapy, intensity-modulated; Brachytherapy; Particle implantation

sn.2095-252X.2015.10.017

R738.1

北京市科委首都临床特色课题《脊柱转移瘤硬膜外脊髓压迫症减压手术的预后因素分析》( z131107002213052 )

100071 北京，解放军 307 医院骨科

刘耀升，Email: 15810069346@qq.com

2015-03-24 )