结直肠癌肝转移治疗进展

结直肠癌肝转移治疗进展

张川孙晔费强李娟张冬生朱春燕孙跃明

作者单位：210000 南京医科大学附属江苏省人民医院结直肠外科

结直肠癌(colorectal carcinoma，CRC)是当今世界发病率第三位、导致人类死亡第四位的恶性肿瘤[1]，且发病率和死亡率在世界范围内迅速上升[2]。肿瘤远处转移是影响CRC预后的重要因素，肝转移尤甚，约有40%~50%的CRC患者死于肝转移[3]，包括同时性肝转移和延迟性肝转移。目前，以外科手术治疗占绝对主导地位的多学科协作诊疗方式日益受到重视，普及应用，且受益良多。新辅助化疗、辅助化疗、介入化疗、分子靶向治疗和肝转移灶局部治疗等治疗方法的应用，大大提高了手术治疗的切除率及患者的生存期。本文就结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastasis,CRLM)的综合治疗相关热点进行阐述。

一、手术治疗

(一)手术适应证和禁忌证

手术切除肝转移灶是目前惟一能达到治愈的治疗手段[4]，目前国内外专家主要依据以下几点行手术治疗：(1)结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除；(2)根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全(R0)切除，相邻的肝段可以共用足够的血流且要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留容积大于30%~50%；(3)病人全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变[5]。

肝转移灶的大小、数目、部位、分布等目前不认为是影响判断结直肠癌肝转移病人是否适宜手术的单一决定因素。Tomlinson[6]等对103例存在三个肝转移灶或者转移灶>5 cm的患者行肝转移灶切除术，其中102例术后十年取得无瘤生存，仅有1例复发。Neumann等[7]认为肝实质累计<75%，肝静脉累及数不超过3个，肝段累及数不超过7个即可行外科手术治疗。Pawlik等[8]对557例结直肠癌肝转移肝切除术，术后病理45例切缘阳性、129例切缘在1~4 mm、85例切缘在5~9 mm和298例切缘≥1 cm，患者的5年生存率分别为17.1%、62.3%、71.1%和63.0%，发率分别为51%、39%、41%和39%。Scheele等[9]发现切缘≥1 cm的CRC肝转移患者与切缘0~9 mm的CRC肝转移患者的10年生存率并无区别。Graeme J等[10]甚至认为切缘0 cm，但显微镜下证实是R0切除(完全切除，切缘阴性)，仍可施行。因此切缘更注重于显微镜下的阴性来证实切除完整。

CRLM手术禁忌证主要有：(1)术后残余肝脏容量不够；(2)结直肠癌原发灶不能取得R0切除；(3)病人心肺功能等身体状况不能耐受手术；(4)出现广泛的肝外不可切除转移病灶。

(二)结直肠癌原发灶和肝转移灶的I期同步切除和II期分阶段切除

对于结直肠癌确诊时合并可切除的肝转移病灶，在I期同步手术切除肝转移灶和分阶段切除肝转移病灶的抉择中，国内外学者之间存在不同观点和数据支持。Chua等[11]对96例CRLM患者中的64例行I期同步切除，32例先行原发灶切除再行II期肝转移灶切除，两组围手术期并发症发生率分别为53%和41%(P=0.25)，前者并发症发生率高于后者，肝转移灶切除术后的无疾病中位生存期(DFS)分别为13个月和13个月(P=0.53)，中位生存期为27个月和34个月(P=0.52)。Lyass等[12]对112例肝转移患者行转移灶切除术，其中26例行I期同步切除，86例行II期分阶段切除，术后复发率分别为27%、35%，术后死亡率分别为0、2.3%，两组失血量、ICU监护时间、术后住院时间均相似，术后五年生存率分别为28%、27%，因此该团队认为I期同步切除是治疗结直肠癌肝转移的安全、有效的方法，与分阶段切除得到相似的术后生存率。Martin等[13]的研究结果也表明I期切除与II切除术后总的存活率及围手术期病死率相似，但同期切除组的并发症发生率明显低于分期切除组，这与Chua等人的观点相反，但在术后复发率、死亡率、生存率等随访重点方面观点一致，因此认为I期切除是安全的。I期手术增大了手术创伤，但II期切除对患者来讲累积住院时间长，费用高；心理压力大，因此，实际工作中，应根据病人基础状况、心理状态、经济水平、医生自身技术水平、医院设施水平酌情选择。

(三)肝转移灶切除术后复发和肝外转移灶的切除

有研究表明，CRLM病灶切除术后后五年生存率可达50%[14,15]，但也有研究发现肝转移灶切除术后有相当一部分患者复发肿瘤，甚至在术后五年以上，因此术后五年生存不再足以评估CRC肝转移治愈与否[16]。近期，Michiro等[17]对130 CRLM行切除术，经过10年随访，术后113复发，39例经评估不可手术切除；74例行再次手术，包括46(41%)肝切除，肺切除和肺、肝切除20例(18%)，肝、肺脏外脏器转切除8例(7%)。三次、四次、五次、六次手术分别在39例、14例、8例、5例患者身上施行。其中三次以上手术的病人、2次及以下的病人的五年生存率分别为53.8%、26.1%，(P=0.0012)。2例患者术后五年以后复发，分别为5.7和5.2年，其中一例存活时间大于10年，另一例经过3次手术后复发死亡。因此他们认为手术切除仍是术后复发的主要治疗手段，且肝切除术后10年疾病特异性生存率应作为治愈的评价标准。

Huisong Lee等[18]报告了一组包括461例CRC肝转移灶切除患者的随访资料研究结果，其中406行一次手术，55例患者行二次肝转移灶复发手术，经过3~195个月的随访后(中位随访时间为39个月)，发现两组无病生存率有统计学差异(P=0.029)；一次手术和二次手术的1年、3年、5年疾病特异性生存率分别为66.9%、46.6%、40.3%和55.2%、31.2%、25.0%。1年、3年、5年总生存率分别为91.9%、63.3%、53.0%和92.6%、58.7%、43.3%；一次手术术后和多发性复发二次手术术后中位疾病特异性生存时间分别为17个月和7个月，二次手术对复发的多发性肝转移灶效果较首次肝转移病灶切除效果差(P=0.008)，但对于单个复发转移灶效果跟首次肝转移灶切除效果相仿。Adam等[19]报告了一组接受肝转移灶切除的60例患者的随访资料分析结果，术后5年存活率32%，无病存活率(DFS)17%，其5年存活率明显高于同期第二次肝转移灶切除术后复发未再接受手术治疗的病人(5%)。因此，二次、三次甚至更过次的手术切除仍然是复发性肝转移灶的最有可能治愈的治疗方法，但同样存在高并发症发生率、高风险率、高手术难度等新的与之俱来的问题，手术之前要充分评估。

同样，在充分评估包括病人身体条件在内的多个指标后，也可同期或者分段切除的肝外移病灶。

二、化疗

(一)新辅助化疗

新辅助化疗是应用于手术切除前的化疗，用于降低肿瘤分期，减轻肿瘤负荷，使不可切除的肿瘤转变为可切除，提高根治性手术的R0切除率，增加术后残余肝脏的体积，分析肿瘤对化疗放疗方案的敏感性，减少复发，延长患者存活期[20]，Nordlinger等[21]对364例结直肠癌肝转移病人运用FOLFOX4方案进行新辅助治疗，发现比单纯手术组可显著提高PFS达9.2%，降低复发风险27%。Baize N等[22]一项研究中，39例有不可切除的肝转移病灶，经过3周系统的5FU+亚叶酸+奥沙利铂化疗后，11例患者肝转移灶由不可切除转变为可切除，与剩余不可切除的28例患者对比，无进展生存期分别为14个月、6个月，中位总生存率分别为60个月、18.5个月，可见新辅助化疗有明显疗效。Bismuth等[23]报道了1104例无法切除结直肠癌肝转移病人接受新辅助化疗的的研究结果，化疗方案主要是氟尿嘧啶联合奥沙利铂和(或)伊立替康方案，其中138例(12.5%)得以肝转移病灶二次切除，中位随访48.7个月，有111例(80%)复发，99例(72%)为肝内复发，5年存活率33%，10年存活率23%，这一结果明显好于同期无法手术切除者。Adam等[24]一项包括2047例患者的研究中，同样发现新辅助化疗(5-FU/LV+奥沙利铂或伊立替康)可提高二期切除率，并达到或接近初始可切除CRC肝转移病人的预后。新辅助化疗作用可见一斑，新辅助化疗+手术治疗已成为初始不能切除的CRLM病人治疗的重要方式。

(二)辅助化疗

目前公认，氟尿嘧啶是肿瘤化学治疗的基础药物，在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，而干扰DNA的合成，进而干扰肿瘤细胞的增长。自1957年最早应用于肿瘤的化学治疗起，至今仍作为很多恶性肿瘤化疗的一线药物。Parks等[25]的一项前瞻性临床试验中，792例CRLM肝转移灶切除术后518例未行辅助化疗，274例行以5-氟尿嘧啶为基础的术后辅助化疗。按临床危险评分(clinical risk score，CRS)进行评估，结果显示辅助化疗组中位生存期47个月，5年存活率37%，明显高于无辅助治疗组的中位生存期36个月，5年存活率为31%，辅助化疗组有效提高了生存率(P=0.007)，在每一分层中辅助化疗组生存率均优于非化疗组1.3~2.0倍不等，有效延长CRC肝转移病人的生存期。由此认为辅助化疗是预后的独立预测因子。Goldberg RM等[26]将病人分为伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙(IFL)和氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂(FOLFOX)或伊立替康+奥沙利铂(IROX)组。FOLFOX组中位生存期为19.5个月，明显优于IFL组的6.9个月和IROX组的6.5个月。且FOLFOX方案的恶心、呕吐、腹泻、发热、脱水等并发症发生率明显低于另两个方案。因此他们认为FOLFOX方案是安全有效的，对于晚期CRC应作为标准疗法。

因此，目前最常用化疗方案是5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂的FOLFOX方案，根据药物的剂量和给药方式可有多种使用方法，以伊立替康为基础的FOLFIRI 方案则被推荐作为奥沙利铂治疗失败后的二线治疗选择[27]，但对于以上两种方案的选择，目前仍然没有定论，也有学者认为FOLFIRI和FOLFOX方案可以互为更替，根据病人的反应、毒副反应、肿瘤控制情况等序贯应用，以取得最佳疗效，改善生存期，提高生存治疗。此外，NakayamaI等[28]回顾性分析了88例IV期CRLM根治性切除术后进行以草酸铂为基础的辅助化疗的临床资料，三年无复发生存率为54%，因此他们认为以草酸铂为基础的辅助化疗用于IV期CRLM术后的治疗是安全有效的。近期，也有学者在术后辅助化疗的时间问题方面做了相关研究：Klein M等[29]的报道中，1827例患者行术后辅助化疗，发现术后4周内、8周内开始化疗较8周之后开始化疗明显提高生存率，HR[95% CI]:1.7[1.1~2.6]；P=0.024和1.4[1.07~1.8]；P=0.013。然而4周后开始化疗和8周内开始行化疗两组的生存率无明显差异，1.2[0.8~1.8]；P=0.37。因此，他们认为III期结直肠癌术后8周内开始行化疗可以有效提高生存率。

(三)肝动脉灌注化疗

肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion，HAI)可以提高肝转移灶切除率，延长生存期。肝脏转移灶的血供来源于肝动脉而非门静脉，因此化疗药物经肝动脉灌注后，可在肝脏转移病灶中获得400倍系统静脉用化疗药物的浓度，提高了化疗药物的作用效率。但关于HAI用于肝转移灶的治疗争议不断。

Kemeny MM等[30]对比75例CRLM肝切除术后患者，分为对照组：45例患者术后无化疗，化疗组：30例患者术后HAI+全身化疗；两组的4年全身无复发率为25%、46%，P=0.04；4年肝脏无复发率为43%、67%，P=0.03；中位生存时间分别为49个月、63.7个月。因此他们认为HAI+静脉化疗可以降低全身复发率和肝脏局部复发率。Harmantas A等[31]在一项meta分析数据显示，HAI治疗和单独全身化疗治疗的患者反应率分别为41%和14%，有显著提升。但也有报道提出认为，虽然HAI组较非HAI组有肿瘤反应率的提升(42.9% VS 18.4)，1年生存率和2两年生存率相对全身化疗，分别提高10%和6%，对整体死亡危险度没有显著影响。美国一项多中心研究156例患者，分为肝切除术后HAI+5FU联合亚叶酸钙6周期的全身化疗组和单纯6周期化疗组两组。两组2年生存率分别为86%、72%，P=0.03；重要的是，HAI组肝脏两年未复发率明显高于化疗组(90% VS 60%,P<0.001)。可见联合应用在提升总生存率方面率弱于提升肝脏局部复发，在优化联合HAI+全身化疗方面需做更深一步的研究。

三、靶向治疗

对于初诊失去手术机会的CRC肝转移患者，化疗、靶向药物治疗、化疗联合靶向药物治疗成为结直肠癌肝转移综合治疗水平提高的贡献者。甚至使部分不可切除的病人转变为可切除的病人，大大提高了治疗效果。近年，靶向治疗成为晚期或转移性结直肠癌研究的热点话题。

靶向治疗针对肿瘤细胞相关受体的定位治疗，主要有两类：表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂和血管内皮生长因子受体(VEGFR)拮抗剂；三种药物：贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗。临床上靶向治疗药物更多联合化疗药物共同使用。

(一)西妥昔单抗的应用

针对EGFR的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGFR结合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡。Folprecht G等[32]将114组患者分为cetuximab+FOLFOX6或cetuximab+FOLFIRI两组，KRAS野生型病人，肿瘤缓解率达到70%以上，联合西妥昔单抗后的R0切除率由32%提高到60%(P<0.0001)。Min等[33]联合西妥昔单抗和FOLFIRI方案治疗CRLM不可切除患者有效率达39.1%，且7例获得治愈性切除，切除率30.4%。Zhang T等[34]研究报道，全组128例患者，91例患者行西妥昔单抗作为一线治疗，37例将西妥昔单抗作为二线及以后药物治疗。化疗方案包括以奥沙利铂为基础的FOLFOX/XELOX方案，伊立替康为基础的FOLFOX/XELOX方案，氟尿嘧啶为基础的Xeloda方案。西妥昔单抗一线治疗的疾病控制率高于二线及以后[85.9%(61/71)vs.59.3%(16/27)，P=0.004]。西妥昔单抗联合奥沙利铂化疗组的疾病控制率明显高于其它两组，[91.1%(41/45)vs.68.1%(32/47)，4/6，P=0.021]。伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨三组的中位进展时间分别为7.8、8.5、5.2个月；一线应用西妥昔单抗和二线及以后应用的中位进展时间分别为8.2个月、7.7个月(P>0.05)。因此他们认为以奥沙利铂为基础的化疗联合西妥昔单抗应作为转移性结直肠癌患者的一线治疗应用，可有效提高疾病控制率。

CRYSTAL试验[35]将1217例未经治疗的转移性结直肠癌病人入组并随机分为单用FOLFIRI方案组和FOLFIRI方案加用西妥昔单抗组，中位疾病无进展生存期(PFS)分别为8.0个月和8.9个月(P=0.036)，两组化疗反应率(RR)分别为38.7%和46.9%(P=0.005)，加用西妥昔单抗可降低疾病进展风险15%，两组R0肝切除率分别4.5%和9.8%。

(二)贝伐单抗的应用

贝伐单抗可抑制新生血管的形成，减少肿瘤的血供、氧供和其他营养物质供应的而抑制肿瘤生长。Cunningham等[36]研究1965例转移性结直肠癌病人，其中704例接受贝伐单抗联合FOLFOX或FOLFIRI方案化疗，104例(14.5%)进行了肝脏病灶切除，其中81例获得R0切除，提示可以提高手术切除率。Wong r等[37]研究中46例患者行CAPOX联合贝伐单抗治疗，ORR为78%，12/30(40%)的异时性不可同步切除CRC肝转移灶患者获得手术机会，10/15(67%)的同时性可切除CRLM患者行肝切除术。因此，CRLM患者对新辅助CAPOX联合贝伐单抗治疗有高敏感性，可以将40%的前期不可切除的CRC肝转移患者重新获得手术机会。因此，结直肠癌肝转移病人在肝切除前应用贝伐珠单抗安全性较好，贝伐单抗联合化疗药物应用，可有效提高可切除率。

四、射频消融

射频消融(radiofrequency ablation，RFA)通过每秒15万次的高频振动使细胞中各种离子相互磨擦并与其它微粒相碰撞而产生生物热作用，由于肿瘤组织散热差，使肿瘤组织温度高于其邻近正常组织，加上癌细胞对高热敏感，高热能杀灭癌细胞，是肝转移灶局部治疗的主要方法，但其疗效及应用价值备受争议。有报道指出RFA可延长总生存期，甚至优于静脉化疗疗效，但由于此类研究仍较为少数，不足以完全信任。目前更多应用为手术治疗、化疗之外的辅助治疗，且多认为适用于肝转移灶<3个，最大病灶直径<3 cm，或基础病、并发症较多不耐受或不接受手术、化疗等治疗的患者。

此外，结直肠癌肝转移作为晚期结直肠癌，更需要坚持MDT模式，围绕具体病人的具体病情，系统诊断，充分评估，制定系统化的治疗方案。在此基础上，继续推进相关治疗方法基础科研领域的研究，攻克难点、疑点，更加优化、完善综合治疗方案也是重中之重。

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(本文编辑：马天翼)

张川，孙晔，费强，等.结直肠癌肝转移治疗进展[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志，2015，4(5)：533-537.

·综述·

(收稿日期：2015-09-06)

通讯作者：孙跃明，Email：jssym@vip.sina.com

DOI:10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.05.18