瘢痕疙瘩浸润性生长机制的研究进展

陈亚红 综 述 武晓莉 审校

瘢痕疙瘩浸润性生长机制的研究进展

陈亚红 综 述 武晓莉 审校

瘢痕疙瘩（Keloid）自发或继发于皮肤损伤，以细胞外基质（尤其是胶原）的异常沉积为特征，是人类特有的病理现象。瘢痕疙瘩具有超过原始损伤边界，向周围正常组织浸润性生长的特性，单纯的注射、手术切除、激光或放射等治疗后均易复发，被认为是一种皮肤的“良性肿瘤”。我们就近几年来瘢痕疙瘩浸润性生长机制的研究进展进行综述。

瘢痕疙瘩浸润性生长干细胞炎症微环境

瘢痕疙瘩是自发或继发于皮肤损伤，以胶原过度沉积于真皮和皮下组织为特征的过度纤维化疾病，是人类特有的病理现象。组织学上，瘢痕疙瘩以成纤维细胞早期过度增殖和继发的细胞外基质（尤其是胶原）异常沉积为特征；临床表现为浸润性生长的、充血的、高出正常皮肤且质硬的包块，伴有不同程度的痛、痒症状，可伴有色素沉着，好发于胸骨区、肩背部、下颌部及耳部等，多见于有色人种。

瘢痕疙瘩生长方式呈浸润性，生长过程中逐渐向周围正常皮肤蔓延，并将其转变为瘢痕疙瘩病灶组织[1]。目前虽然有多种治疗手段，但瘢痕疙瘩经过各种单一治疗后都易复发，且复发范围可超过原病变范围[2]，这种类似于肿瘤的特性导致瘢痕疙瘩的生长难以控制[1]。事实上，大量文献报道瘢痕疙瘩成纤维细胞表达多种肿瘤相关因子，所以存在瘢痕疙瘩的肿瘤源性学说。肿瘤的浸润性生长可能是肿瘤干细胞增殖和微环境变化共同导致，这也为揭示瘢痕疙瘩浸润性生长的机制提供了线索。我们将主要从干细胞和微环境的角度，探讨瘢痕疙瘩浸润性生长的发生机制。

与肿瘤类似，瘢痕疙瘩持续浸润性生长、侵犯正常皮肤、易于耐药和复发，因而瘢痕疙瘩可能和肿瘤具有相似的发病机制[3]。近年来，肿瘤发生机制研究的一大进展是肿瘤干细胞的发现[4]。肿瘤干细胞（Tumor stem cell，TSC）可以由正常组织干细胞突变而成[5]，具有强大的自我更新（Self-renewal）能力、高致瘤性（High tumorigenicity）、多向分化潜能（Multilineage differentiation），还表达多种干细胞标志物，如膜表面蛋白CD117、CD133和CD34，细胞骨架蛋白（如Nestin），以及一些与自我更新相关的转录因子（如Nanog和Oct-4等）[6]。

基于瘢痕疙瘩浸润性生长的特性，故存在瘢痕疙瘩肿瘤源性学说[7]。Moon等[8]采用贴壁培养法从瘢痕疙瘩组织中分离出了间充质样干细胞；而Bakry等[9]发现与正常瘢痕组织相比，瘢痕疙瘩组织中CD34和c-KIT均高表达，且在瘢痕疙瘩边缘皮肤细胞中的表达上调，与瘢痕疙瘩中央部细胞的表达相比，差异具有统计学意义，认为造血干细胞可能与瘢痕疙瘩浸润性生长的机制有关；此外，lqbal等[10]发现瘢痕疙瘩中异常的纤维母细胞高表达CD34和CD45等，认为异常的纤维母细胞是来源于间充质干细胞和造血干细胞的杂合体；Zhang等[11]采用单细胞克隆法从瘢痕疙瘩组织中分离出了肿瘤样干细胞，并认为炎症因子促进了正常皮肤干细胞转化为瘢痕疙瘩干细胞。

瘢痕疙瘩成纤维细胞存在癌基因过度表达、抑癌基因突变失活、多种生长因子表达及信号通路的异常等，如Satish等[12]报道一些肿瘤相关基因在瘢痕疙瘩成纤维细胞中有特异性表达。而近年研究发现，与凋亡相关的基因，包括促细胞增殖基因如C.myc、ras相关基因，促细胞存活基因如Bcl-2，抑制细胞生长的基因如p53基因，促细胞死亡基因如BaX／Bcl-X等，均在瘢痕疙瘩成纤维细胞中表达异常，且在瘢痕疙瘩边缘部和中央部成纤维细胞中的表达差异显著[13-14]。5-氟尿嘧啶（5-FU）可以抑制DNA的合成，从而抑制细胞的增殖，是临床常用的化疗药物。临床研究发现，使用低浓度化疗药物5-FU注射，以及使用糖皮质激素和低浓度5-FU联合注射，对瘢痕疙瘩患者进行长期治疗，可以提高患者的治愈率[15-16]，进一步说明瘢痕疙瘩发病机制与肿瘤发病机制具有相似之处，可以采用治疗肿瘤的相关策略来治疗瘢痕疙瘩。

基于瘢痕疙瘩肿瘤源性学说与肿瘤干细胞的性质，根据大量的文献报道，我们从瘢痕疙瘩干细胞和瘢痕疙瘩细胞微环境两方面，对瘢痕疙瘩浸润性生长的机制进行阐述。

1 干细胞与浸润性生长

瘢痕疙瘩浸润性生长机制可能和肿瘤生长机制具有相似性[3]；近年研究发现，肿瘤的生长机制和肿瘤干细胞特性密切相关[4]，由此可知瘢痕疙瘩浸润性生长的机制可能与瘢痕疙瘩干细胞特性密切相关。肿瘤干细胞与浸润性生长的关系可包括两个层面：上皮间质转化和肿瘤转移干细胞。

1.1 上皮间质转化

肿瘤干细胞的上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）被认为是肿瘤干细胞获得浸润和转移的分子基础，肿瘤干细胞可以通过EMT获得转移能力[17]，是肿瘤浸润性生长的必要程序[18]。其主要特征为细胞黏附分子表达下调，细胞中以角蛋白为主的骨架转化为波形蛋白为主的骨架及细胞形态上具有间充质细胞形态的特性。此外，EMT的过程与TSC的调控密切相关，介导EMT的各种因素，包括肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor，HGF）、表皮生长因子（Epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）、Wnt/β-catenin、Notch及Hedgehog信号通路等，均与干细胞的调控相关联[19-20]。

肿瘤干细胞被认为来源于已分化细胞。Mani等[18]研究表明，EMT过程可诱导某些分化的肿瘤细胞形成肿瘤干细胞样特征，通过获得间质的某些特性，如细胞黏附性丢失、运动增强，细胞获得更强迁移和侵袭的能力，从而促进肿瘤的浸润侵袭和转移。EMT不仅赋予细胞浸润和侵袭特性，还可使肿瘤细胞获得自我更新能力而具有干细胞特性，从而促进干细胞的产生[21]。

1.2 肿瘤转移干细胞

Brabletz等[22]提出，肿瘤干细胞可以分为两类：肿瘤固定干细胞和肿瘤转移干细胞。其中，肿瘤转移干细胞是与肿瘤浸润转移相关的肿瘤干细胞亚群细胞，介导浸润转移是其重要特征。Brabletz在人大肠癌的研究中，将位于肿瘤边缘、具有干细胞特性，且通过EMT而获得转移能力的肿瘤细胞定义为肿瘤转移干细胞。肿瘤转移干细胞的存在得到认同，但其存在与否和具体作用机制还需进一步的研究探索。

2 微环境与浸润性生长

瘢痕疙瘩与肿瘤具有许多相似之处。瘢痕疙瘩干细胞和微环境之间相互作用可能共同促进瘢痕疙瘩的发生发展。Qu等[3]认为，瘢痕疙瘩患者的皮肤内可能构成一种病态的微环境，能够诱导正常的皮肤干细胞（NDSCs）转变为瘢痕疙瘩干细胞。Zhang等[11]移植瘢痕疙瘩来源的干细胞（KPC）到免疫缺陷小鼠，发现这些细胞能增殖和分化成瘢痕样结缔组织并表达Ⅰ型胶原，但仍不能在动物体内模拟产生瘢痕疙瘩，这表明瘢痕疙瘩细胞，甚至瘢痕疙瘩干细胞，均不能够在缺乏有利的微环境中增殖生存。而瘢痕疙瘩患者体内可能存在病理的微环境，可概括为慢性炎症反应和低氧环境。

2.1 慢性炎症反应

慢性炎症是构成瘢痕疙瘩微环境的重要组分。瘢痕疙瘩作为一种成纤维细胞异常增殖性疾病[23]，组织学表现为高密度间充质细胞、丰富的细胞外基质、大量的炎症细胞（包括肥大细胞及淋巴细胞）和丰富的细胞因子（特别是TGF-β1和IL-6）[24]。临床上伴有疼痛、瘙痒、灼热感和高度血管化。在治疗上，糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制作用，单独应用糖皮质激素注射治疗瘢痕疙瘩有效率达50%～100%[25]，提示慢性炎症过程参与了瘢痕疙瘩的发生与发展。

长期慢性炎症中产生大量细胞因子，而促纤维化的代表性细胞因子（如：转化生长因子-β、血小板衍化生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子及白细胞介素家族的一些成员等[26-28]）在瘢痕疙瘩边缘部的分布高于中央部，且差异显著，提示这些因子与瘢痕疙瘩的浸润性生长有关。一旦瘢痕疙瘩形成之后，局部则释放大量的炎性因子，如TGF-β1，IL-6等。Fong等[29]指出，在细胞因子被改变的微环境中，瘢痕疙瘩细胞以一种良性肿瘤干细胞样表型驱使不受调控的细胞增殖。IL-10是一种抗炎症、抗纤维化以及在胚胎期诱导无瘢痕创伤愈合的重要因子，Kieran等[30]发现基因敲除IL-10小鼠的伤口炎症加重，瘢痕组织学表现较差；而基因敲除IL-10小鼠的伤口应用重组人IL-10处理后，炎症减弱，瘢痕组织学表现较好。Shaker等[31]发现，成纤维细胞可以产生调节肥大细胞存活、分化的细胞因子，而肥大细胞被证明影响成纤维细胞的生化特性，从而导致组织异常纤维化。根据文献报道，毛囊炎、张力及胶原蛋白是造成局部慢性炎症反应的重要原因，构成瘢痕疙瘩病理性微环境。

毛囊炎及皮脂阻塞：自发性瘢痕疙瘩大都发生在机体毛囊较丰富的部位。蔡景龙[32]对瘢痕疙瘩患者发病原因进行调查，统计显示由毛囊炎引起的瘢痕疙瘩占47.3%，可见毛囊炎是诱发瘢痕疙瘩的重要病因。姜笃银等[33]应用HE和过碘酸262氨银试剂（PASM）染色，观察瘢痕疙瘩皮肤附件（Skin appendages，SAs）的形态，发现瘢痕疙瘩边缘部表皮增厚，在SAs周围有炎性免疫细胞（单核-巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞等）密集浸润，以毛囊-皮脂腺部位明显，出现毛囊-皮脂腺周围袖套样炎性反应、组织水肿、毛干与毛囊内鞘分离脱落，在破坏的SAs周围可见游离的立方上皮细胞和成纤维细胞样变，SAs数量开始减少；而瘢痕疙瘩中央部表皮显著变薄，角化层增厚，乳头、皮钉和毛囊-皮脂腺消失，连续的基底膜变薄；组织中浸润的炎性免疫细胞减少，偶见瘢痕与皮下组织交界部残存汗腺结构，这正与瘢痕疙瘩的临床表现相呼应。临床上瘢痕疙瘩中央部成熟白软，而周围部隆起、红肿、质硬，炎症反应显著。Huang等[34]研究发现，皮脂不仅是皮肤重要的组成部分，还积极参与促进瘢痕疙瘩进展的慢性炎症过程，而且这种现象在瘢痕疙瘩边缘部表现更为明显。

张力变化：瘢痕疙瘩常发生于皮肤张力较大的部位，如胸骨区、肩背部及双耳等，因此认为瘢痕疙瘩的发生与损伤部位受到较大的张力刺激有关。Ogawa等[35]利用有限元分析瘢痕疙瘩的机械力，发现在瘢痕疙瘩边缘部张力较大，而中央部张力较小。在周期性拉伸的皮肤中，生长因子和神经肽的表达显著高于持续性拉伸皮肤中的表达。机械张力严重影响细胞的生物行为，并导致瘢痕疙瘩形成。Ogawa[36]临床观察发现不同部位的瘢痕疙瘩形状不同，胸部瘢痕疙瘩呈“蟹爪”状浸润生长，而肩背部瘢痕以“蝴蝶”状或“哑铃”状延伸，提出瘢痕疙瘩的浸润生长方向与皮肤拉伸的方向一致，瘢痕疙瘩周围皮肤硬度与其周围皮肤张力密切相关。

神经源性炎症反应是感觉神经元释放神经肽引起血管扩张、血浆蛋白外渗和神经性高敏的反应。当皮肤受到牵拉刺激或皮肤张力较大时，机械敏感性感受器的无髓鞘神经纤维（C类纤维和Aδ类纤维）将会发生冲动传导、局部轴突反射，逆向感觉神经受到刺激后释放血管舒张因子（如P物质和降钙素基因相关肽），进而导致神经源性炎症。这些血管舒张因子还可以上调生长因子（如TGF-β和NGF）在各种真皮细胞中的表达。神经源性炎症和TGF-β激活成纤维细胞和胶原蛋白在真皮中的异常聚集，促进瘢痕疙瘩的浸润生长[37]。

胶原蛋白沉积：胶原蛋白是一种参与许多基本细胞程序（如细胞分化、增殖和迁移）的细胞外基质组分。胶原蛋白的异常聚集、炎症细胞浸润导致正常的细胞屏障消失。Hahn等[37]研究发现，即使低密度培养正常皮肤的角质形成细胞，角质形成细胞之间仍然保持紧密连接，而培养瘢痕疙瘩中的角质形成细胞，细胞排列分散。体外检测两组细胞的迁移能力，发现瘢痕疙瘩中角质形成细胞的迁移能力显著高于正常皮肤角质形成细胞的迁移能力。白介素-1（IL-1）可促进成纤维细胞增殖，增加成纤维细胞前胶原mRNA的合成，细胞合成胶原蛋白增加。高振等[38]发现，IL-1通过促炎症反应、促进胶原蛋白合成等机制在瘢痕形成和纤维化中起重要作用，阻断IL-1生物学作用能够抑制纤维化与瘢痕的形成。DDR（Discoidin domain receptors，盘状结构域受体）属于酪氨酸激酶受体超家族，是一类胶原蛋白结合受体，与胶原蛋白结合后表现出延迟且持续的磷酸化[39]。研究发现DDR2与过量的胶原蛋白结合时，会促进细胞迁移。

皮脂、张力及胶原蛋白通过炎症细胞、细胞因子、信号传导等，导致细胞信号传导级联反应，炎症反应不能被终止，进一步促进瘢痕疙瘩的浸润性生长[31]。

2.2 低氧环境

低氧微环境可以促进瘢痕疙瘩的浸润性生长。瘢痕疙瘩发生在局部损伤相对缺氧的状态下，局部低氧诱导因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）和血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达升高，抑制HIF-1的表达，导致瘢痕疙瘩的浸润性生长[40]。Zhang等[41]研究表明，在缺氧条件下，肥大细胞与成纤维细胞以细胞间直接接触相互作用，可使HIF-1α和VEGF表达升高，而HIF-1α对慢性炎症反应中纤维形成具有上调作用。Syed等[42]使用mTOR激酶抑制剂，可抑制HIF-1α的表达，抑制瘢痕疙瘩细胞的增殖、迁徙和侵入。Zhang等[43]发现，在局部低氧环境下，骨膜蛋白及HIF-1表达增加，并且骨膜蛋白的增加受HIF-1的调控，通过hrRNA抑制骨膜蛋白的表达可降低低氧刺激瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖，胶原合成、迁移和侵袭。低氧与正常氧浓度条件下培养瘢痕疙瘩成纤维细胞，且在培养基中加入脐静脉内皮细胞共培养，发现低氧组VEGF-1、血管生成素-1（Angiogenin，Ang-1）和骨膜蛋白表达显著增加，成纤维细胞的迁移、侵袭力增强，提示低氧微环境中，通过诱导血管生成，可促进瘢痕疙瘩浸润性生长[44]。

此外，Ogawa[45]在临床中发现，高血压患者术后局部易出现瘢痕疙瘩，而控制血压后，患者瘢痕疙瘩临床症状改善。透明质酸对细胞外基质具有重塑作用，Sidgwick等[46]发现，瘢痕疙瘩周围透明质酸的表达下降，且半衰期缩短，导致瘢痕疙瘩边缘部细胞外基质异常沉积。近年来研究发现，生长分化因子-9（GDF-9）在瘢痕疙瘩边缘部的表达高于中央部[2]。GDF-9作为一种卵母细胞生长因子，属于转化生长因子-l3（TGF-l3）超家族的骨形态发生蛋白（BMPs）家族成员之一，与BMP-15高度同源，与某些肿瘤的发生和进展有关[47-48]，可见GDF-9亦可能与瘢痕疙瘩的浸润性生长有关[2]。

瘢痕疙瘩干细胞与微环境之间形成密切的网络联系，共同促使瘢痕疙瘩向周围正常皮肤浸润。目前，随着分子生物学、遗传生物学和细胞生物学的发展，使得我们对于瘢痕疙瘩浸润性生长的发病机制有了较深刻的理解，但尚无定论。对于瘢痕疙瘩发病过程中多条信号通路及重要分子功能的深入研究，将进一步揭示瘢痕疙瘩浸润性生长的机制，为瘢痕疙瘩的临床治疗提供新的思路和方向。

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Research Advance in Mechanism of Keloids'Invasive Growth

CHEN Yahong,WU Xiaoli.Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:WU Xiaoli(E-mail:wuxiaoli528@126.com).

Keloid is characterised by an abnormal deposition of extracellular matrix components(collagen in particular) unique to human being,which is usually triggered by skin trauma.It.Keloid is similar to benign tumor in its biological behaviors such as aggressive growth beyond the original boundary of skin injury and invasion into normal tissue.Keloid rarely regresses,recurs at a high rate after therapies such as surgical excision,intralesional steroid injection,chemotherapy and radiotherapy.In this paper,the updated findings of molecular of keloids'invasive growth were reviewed.

Keloid;Invasive growth;Stem cell;Inflammation;Microenvironment

R619+.6

B

1673－0364（2015）05－0335－04

10.3969/j.issn.1673-0364.2015.05.013

2015年4月12日；

2015年4月25日）

200011上海市上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科。

武晓莉（E-mail：wuxiaoli528@126.com）。