肠易激综合征治疗新进展

丁 佩 王 琪 许啸虎 吴 笑 黄光英

华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所，武汉 430030



·文献综述·

肠易激综合征治疗新进展

丁 佩 王 琪 许啸虎 吴 笑 黄光英

华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所，武汉 430030

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种功能性胃肠疾病，其特点为反复发作的腹痛和肠道功能的改变，且缺乏生化或器质性病理变化[1]。目前其发病机制还不清楚，可能的发病机制包括内脏高敏感性、蠕动障碍、社会心理学因素、基因和环境因素、脑-肠轴紊乱和肠内细菌改变等[2]。根据罗马诊断标准，IBS可分为便秘型(constipation-predominant irritable bowel syndrome，IBS-C)、腹泻型(diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D)和混合型[3]。据调查，IBS在全球的发病率为10%～15%[4]，在东亚的发病率为5%～10%[5]。它不仅直接产生巨大的医疗花费，还间接通过影响人的生产力而造成损失[6]。IBS的传统治疗以改善症状为主，主要包括止泻、缓泻、解痉、镇静、抗抑郁、抗焦虑等对症治疗。但对于大部分患者来说，传统药物的治疗效果有限[7]。现在一些新的治疗方法逐渐出现并趋向成熟，本文就近年来IBS治疗的新进展概述如下。

1 抗生素

最近研究[8]显示小肠内微生物的组成与IBS症状相关。Pimentel等[9]认为有两种假设，一种为IBS的发生与急性胃肠炎有很大联系，另一种为小肠内微生物的过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)促进IBS发生。前者依据在于2组Meta分析中，大约10%急性胃肠炎患者之后会发展为IBS[10-11]，后者的SIBO可通过乳果糖氢呼气试验测定，但这种测定方法尚存在争议[12]。而且，肠道细菌的处理已被证实能影响IBS的一些主要症状，包括腹痛、排便习惯等。因此，人们开始研究使用抗生素、益生菌、粪便移植等方法来治疗IBS[13]。

新霉素已被证实能改善IBS患者的症状，但其效用有限，且毒副作用较大[14]。而利福昔明则相对更为出色，作为利福霉素衍生物，是第一个非氨基糖甙类肠道抗生素，口服后直接作用于肠道，在肠道内有高浓度，很少被人体吸收，常被用于治疗非便秘型IBS。Pimentel等[15]报告的3期临床试验中，非IBS-C患者被随机分为利福昔明组(每次550 mg，每天3次)和安慰剂组。结果治疗结束后前4周，利福昔明组较安慰剂组的胀气、腹痛和粪便性状缓解更明显，且其改善作用可持续更久。而对于利福昔明的安全性和非IBS-C患者对其耐受性的问题，Schoenfeld等[16]对于利福昔明的一些2 B和3期临床试验中不良反应事件进行汇总分析，发现接受利福昔明的1 103例患者和接受安慰剂治疗的829例患者中药物相关性不良反应、严重不良反应、胃肠道相关的不良反应、感染相关性不良反应差异均无统计学意义，可见其安全性和耐受性良好。此外，Pimentel等[9]也报告了利福昔明和新霉素联合治疗甲烷呼吸试验阳性的便秘型IBS患者，其效果明显且优于单独使用新霉素。

2 益生菌

益生菌被定义为活的微生物，且当其数量适当时，对宿主有利[17]。其作用包括促进肠内微生物平衡，干扰病原体侵袭感染黏膜的能力，调节局部和系统的免疫反应，维持胃肠屏障功能[18]。益生菌的作用机制目前还不太清楚，但可能与其能调节肠动力和肠道高敏感性，还有抗炎作用相关。在动物模型中，益生菌能减慢肠运动，诱导降低肠道高敏感性的相关肠细胞介质(例如大麻素和阿片受体)，调节外周血中IL-10/IL-12的比例[2]。

Santos等[19]在34个益生菌治疗IBS的临床对照试验中，有大约2/3的试验显示症状有改善。Sisson等[20]设计了一个单中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验。152例IBS患者接受益生菌和安慰剂治疗(皆为1 ml/kg/d)12周，随访4周。第12周与基线期相比，治疗组能更好地改善症状严重程度，特别是在腹痛和排便习惯方面，但在生活质量的改变上却并无优势。且在随访期，治疗组也能更好的维持这种良好状态。在整个试验过程中，并无重大不良反应，可见其安全性和耐受性良好。Jafari等[21]的随机双盲临床试验中，益生菌可改善IBS患者的腹胀和疼痛。

益生菌作为一种治疗IBS的新方法，其疗效存在争议，这其中大部分归因于不恰当的试验设计和不标准的结果测定[20]。并且，很多系统性综述指出，以往的此类研究存在一定的限制，包括异质性(例如益生菌的种类、剂量和使用方法)，不合适的统计方法和发表偏倚等，这些都会导致不同的结果，也因为如此，尽管很多试验表明益生菌对IBS的改善作用，但是很多潜在的治疗方案还未建立，例如合适的剂量、疗程和针对不同患者和不同IBS症状选择细菌种类以及细菌组成等[2]。这也是医者下一步的研究目的所在。

3 膳食纤维

一般认为，膳食纤维是指那些不能被上消化道水解或吸收的碳水化合物，它能加快肠道运输和改变内脏敏感性，其可能作用机制为膳食纤维可直接增加粪便容积，且其可被结肠内细菌发酵为短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)和气体，SCFAs可产生渗透压，改变肠内微生物和降低肠内pH值，而以上改变都可加快肠道运输，此外SCFAs亦对肠道的低炎症反应和渗透性产生影响，从而改善内脏敏感性，但与此同时气体的产生能导致或加重腹痛、腹胀等症状[22]。

膳食纤维的摄入缺乏被认为是IBS的主要病因[23]。2011年美国卫生与公共服务部和农业部联合推荐，合理的膳食纤维摄入量为女性25 g/d、男性38 g/d[24]。膳食纤维分为可溶性和不可溶性两种。研究比较多的可溶性纤维有车前子、卵叶车前子、部分水解的瓜尔豆胶、低聚果糖、低聚糖和聚卡波非钙，不可溶性纤维有麦麸、玉米麸等[25]。多数研究[26]认为不可溶性纤维对IBS无用，甚至加重其症状，而可溶性纤维则有一定治疗作用。膳食纤维可适用各型IBS，特别是IBS-C[27]。最近Moayyedi等[28]汇总了14个随机对照试验RCTs(n=906)，评估不可溶性纤维(麦麸)、可溶性纤维(卵叶车前子)和亚麻籽的疗效，结果卵叶车前子壳能改善IBS症状或腹痛，而麦麸则不能。但是早期Ruepert等[29]对12个RCTs进行Meta分析显示纤维素对IBS并无治疗效果。

4 低FODMAP饮食

低FODMAP(fermentable oligo-，di-，or monosaccharides or polyols)饮食是指低发酵、寡糖、二糖、单糖和多元醇的饮食，而FODMAP是指果糖、乳糖、果聚糖、半乳聚糖以及多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇和麦芽糖醇)[30]。FODMAP可加重IBS症状，其可能机制为FODMAP在肠内吸收有限且可发酵为小分子，这些可增加结肠内渗透压，发酵产生的气体可加快结肠的充盈，从而导致腹胀并加快肠道运输[31]。而另一方面，低FODMAP饮食也能影响肠道细菌的组成[32]，而由前文可知小肠内微生物的组成是与IBS症状相关的，因此这也可能是其治疗IBS的机制之一。

Khan等[33]对近几年的相关研究做出了列举总结，发现低FODMAP饮食应该被医务工作者纳入IBS的治疗方案中。并且，在英国一个研究中心设计的非随机的对照试验中，低FODMAP饮食对IBS症状的改善优于他们国家指南上的标准饮食建议[34]。由于以往高质量试验数据的缺乏，Halmos等[35]设计了一个随机对照交叉试验(n=38)，2组饮食每餐的FODMAP争取相差0.5 g。结果发现IBS患者在低FODMAP饮食组的胃肠症状评分明显低于对照组，腹痛腹胀也减轻。在低FODMAP饮食组，各型IBS患者都有更好的粪便性状，但只有IBS-D患者在排便频率和King’s Stool Chart评分上有所改善。最后作者建议低FODMAP饮食应该作为IBS的一线治疗方法。

5 认知行为疗法

有证据[36]表明，对无IBS病史的人群，心理因素是诱发IBS的一个独立危险因素。而另一方面，IBS患者较器质性胃肠病患者或一般人群有更多的心理困扰[37]。因此，心理治疗开始作为IBS的一种新疗法，包括认知行为疗法(cognitive-behavioral therapy，CBT)、催眠疗法、人际心理治疗、放松疗法等，其中CBT是目前研究最多的。CBT基础理念为患者感觉的方式部分取决于他们的思维方式[38]。其具体操作方法一般包括：加深患者对IBS的了解，包括生理、认知和行为上的诱发因素、症状、临床治疗方法和效果、CBT模型的概念等；维持良好的医患关系，加强医患沟通，医师及时给予指导，发现并改正患者错误的认知等；掌握应对压力和焦虑的方法，加强自我控制；规划相关行为和进行训练，例如计划饮食的时间和内容，转移注意力和自我放松等[37，39-40]。

Li等[41]对18个RCTs进行了Meta分析，结果发现，在治疗后和短期随访中CBT组在改善症状、生活质量(quality of life，QOL)和心理状态方面优于对照组；在治疗后和短期随访中CBT组在症状改善方面优于基础支持和药物治疗组，而QOL和心理状态方面改善无明显差异；CBT组和其他心理疗法组各方面都无明显差异。尽管存在试验异质性和纳入试验样本量小的限制，作者还是认为CBT在治疗IBS上的优势不可忽视。当然CBT也存在一些缺点，例如目前缺乏有过专业训练的治疗师和标准化治疗过程，患者花费不菲，也很难坚持定期看医师等[41-42]，但这点可通过网络部分弥补，基于网络的CBT，更经济简单，也适用于更大范围的人群使用[43]。CBT一般适用于药物疗效不佳、有心理困扰和有兴趣更好控制自我症状的患者[39]。

6 针灸

传统中医善于治疗亚健康状态和慢性疾病，针灸也是如此。1996年WHO已经宣布了针灸的64个适应证，而近些年，在国外的期刊上又发现了针灸的77个新适应证，其中就包括IBS[44]。针灸治疗IBS的机制为调节胃肠蠕动、内脏高敏感性、脑-肠轴、神经内分泌和免疫系统[45]。

Park等[46]对符合标准的20个RCTs进行Meta分析，发现艾灸相对于药物(莫沙必利，洛哌丁胺等)治疗能更好的改善IBS症状，针灸(艾灸合并针刺)相对于药物治疗也能更好地改善IBS症状，但是艾灸合并药物或中药治疗对比单独使用药物或中药治疗，并无额外优势。其中1个RCT中，艾灸和假艾灸在治疗上并无差异，但此组试验样本量太小。此外，Chao等[47]对符合要求且高质量的6个RCTs进行Meta分析，发现针刺对IBS有效，值得一提的是，此Meta分析并无异质性和发表偏倚，只是存在样本量偏小的限制。目前，关于针灸治疗的频率、次数等并未标准化。Zhao等[48]提出，在天枢和气海穴上隔附片灸治疗IBS-D有效，且1周3次、每次1壮效果较佳。

7 中药

中药作为常见的IBS替代疗法之一，其成分复杂，作用机制也是多方面的，包括调节肠神经系统的神经递质和激素、胃肠道平滑肌的能动性、下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统轴、结肠炎症和菌群等[49]。Li等[50]在动物试验中发现，痛泻药方能显著降低IBS大鼠的内脏敏感性，减少肥大细胞和血清中的IL-9的表达、降低结肠黏膜中PAR-2和IL-4的表达。

IBS患者最常见的中医证型为肝郁脾虚，在此基础上可夹杂寒湿、湿热、阴虚、阳虚等，因此疏肝健脾为基本治法，所选方药也通常是在痛泻药方的基础上进行加减，常用的有白芍、白术、甘草、陈皮、柴胡、防风、木香等[51]。Xiao等[49]对中药配方治疗IBS的14个RCTs进行综合分析，其中12个RCTs显示中药配方对比安慰剂或传统药物能更好地改善IBS症状，且所有试验表明中药配方有良好的耐受性与安全性。Chen等[52]报告的临床试验显示，抑肝扶脾汤能有效治疗IBS-D患者的肝气犯脾症状，改善肠道症状，包括粪便性状和排便频率，提升生活质量，且有良好的安全性和依从性。中药治疗IBS的不足之处在于，其方药具体加减要因人而异，难以统一化和推广，但另一方面，这也可能是中药的特殊优势。

总而言之，尽管以上疗法的作用机制不明确，治疗效果也存在一定的争议，需进一步研究验证和完善不足，但不可否认其良好的发展前景。这些疗法可作为传统疗法的补充，也可单独或联合使用。对于传统疗法效果不佳的IBS患者来说，这些方法无疑让他们看到新的希望和面临更多的选择。

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2015-06-28)