促炎细胞因子与骨关节炎*

阳乐 许鹏

（1.西安交通大学医学院，西安710061；2.西安市红会医院关节外科，西安710054）

骨关节炎（osteoarthritis,OA）是以关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特征的慢性关节疾病。该病累及关节软骨或整个关节，包括软骨下骨、关节囊、滑膜，其主要病理表现为关节软骨变形破坏、软骨下骨硬化或囊性变、关节边缘骨质增生等。一般认为OA的病理变化是多种因素相互作用和影响所造成的最终结果。随着研究的深入，OA的分子生物学机制越来越引起学者们的关注。近年来，细胞因子特别是促炎细胞因子在OA发病机制中的作用逐渐成为研究热点，许多研究证实促炎细胞因子在OA的发病进程中起关键性作用。

促炎细胞因子，也称为前炎性细胞因子，是一类主要由免疫系统细胞产生的具有强大生物学效应的内源性多肽，主要包括白细胞介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（ tumor necrosis factor,TNF-α）、IL-6、IL-18、IL-17及IL-15等。IL-1β和TNF-α在OA发病进程中的促炎作用已得到证实[1,2]，而IL-6、IL-18、IL-17、IL-15作用于OA的机制尚不完全清楚，本文就IL-6、IL-18、IL-17、IL-15等细胞因子在OA发病机制中的作用做一综述。

1 IL--66

IL-6是由184个氨基酸残基构成的一种蛋白质[3]。正常情况下，健康软骨组织可产生少量的IL-6。大量研究证明，OA患者关节滑液或血清中的IL-6水平升高。

Monibi等[4]检测了膝OA患者关节滑液中IL-6的表达，结果显示IL-6含量相比对照组显著增加。Imamura等[5]检测了膝OA患者血清中IL-6的含量，结果发现IL-6含量要明显高于正常对照组。Blumenfeld等[6]通过基因多态性分析证实，IL-6与放射相关OA具有一定相关性，说明IL-6在OA的发生发展中起重要作用。

IL-6在OA发病机制中主要起促炎作用。IL-6的促炎作用可能有如下机制：①抑制细胞外基质（主要为Ⅱ型胶原和蛋白聚糖）的合成代谢。Porée等[7]通过动物实验证实，IL-6与其受体sIL-6R结合后抑制了编码Ⅱ型胶原的COL2A1基因的转录与翻译，从而抑制了软骨Ⅱ型胶原的合成。Kusano等[8]在大鼠颅骨细胞培养中加入IL-6，发现细胞金属基质蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMPs）的mRNA水平上调，并且MMPs的生物活性也得到增强。MMPs是降解细胞外基质的主要酶系，包括MMP-1、MMP-3、MMP-13，几乎能降解所有的软骨细胞外基质，使关节软骨肿胀，最终破坏关节正常结构。此实验说明IL-6依靠上调MMPs影响骨代谢。Rowan等[9]研究发现，IL-6可以通过与IL-1α联合作用，导致软骨胶原降解及胶原酶合成增加。说明IL-6还可与其他促炎因子（如IL-1等）共同作用，抑制细胞外基质合成。②IL-6可导致软骨组织中的C反应蛋白（acute reactive protein,CRP）增多。Steensberg等[10]给志愿者注射低剂量的IL-6，16 h后志愿者血清中CRP的含量相比对照组明显升高。Pearle等[11]测量了临床OA患者血清和滑液中的CRP和IL-6，证明IL-6和CRP与炎症反应具有明显相关性。CRP升高可能导致炎症反应加剧，最终使软骨组织破坏。③IL-6可与前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）联合作用。研究证实，OA软骨组织中，炎症介质PGE2过表达，可以通过cAMP/PKA/NFKB通路诱导IL-6表达上调[12]。④IL-6能诱导溶蛋白溶酶产生。Carter等[13]研究表明IL-6可诱导产生蛋白质溶酶，在蛋白质溶酶的作用下引起骨丢失和软骨破坏。⑤IL-6可以导致脂联素分泌增多，促进炎症反应。Emilie等[14]实验发现IL-6过度表达可导致脂联素分泌增多。脂联素具有促炎作用，能加剧炎症反应，破坏软骨基质，最终导致软骨结构破坏。同时它又可在软骨合成代谢过程中诱导IL-6的表达，进一步加剧炎症反应。

但IL-6在OA发病中的作用也存在许多争议，很多学者持不同意见。Pejovic等[15]研究认为IL-6的分泌具有生理节律规律，其研究发现在轻度睡眠剥夺的患者中，血清IL-6水平也呈明显升高趋势。目前

2 IILL--1188

IL-18是近年来学者们发现的一种新的致炎细胞因子，其主要作用为介导组织炎症反应，且与一些自身免疫性疾病相关。

Wang等[16]检测了OA患者血浆和滑液的IL-18含量，结果示OA患者血浆和滑液中的IL-18含量与健康对照组相比明显升高。同时，IL-18表达水平与关节炎的严重程度呈明显正相关。Hulin-Curtis等[17]通过单链核苷酸多态性分析证实，IL-18的基因多态性和OA具有一定相关性。这些都提示IL-18在OA的发生发展中起重要作用。

目前，IL-18在OA发生发展中的具体机制尚未完全阐述清楚。其可能机制可能如下：①是OA最初阶段的一种重要的细胞因子，与其他促炎细胞因子联合作用。Fu等[18]研究IL-18对OA患者滑膜细胞及软骨细胞的影响发现，在IL-18的刺激下，原代滑膜细胞上清液中TNF-α含量明显增加，培养的软骨细胞中TNF-α的mRNA表达也明显上调，且这些功能不被IL-1受体拮抗剂阻断，表明IL-18可能与TNF-α促炎因子联合作用共同促进OA的发生发展。此外，该研究还证实在IL-18的刺激下，原代滑膜细胞上清液中COX-2含量明显增加，且PGE2在二代滑膜细胞中高水平表达，培养的软骨细胞中COX-2的mRNA表达也明显上调，说明IL-18还可促进COX-2、PGE2等炎症介质的产生，并与这些炎症介质共同作用最终导致OA的发生发展。②IL-18能诱导产生干扰素（interferon,IFN）。IFN5在关节液中能显著刺激IL-6、IL-l、NO，PGE2等炎症介质的产生。这些过表达的炎症介质又可以诱导软骨组织释放MMP-1、MMP-3、MMP-13，从而抑制软骨细胞外基质合成代谢，导致各种炎症疾病包括OA的发生与发展[19]。

3 IL--17

IL-6在OA病程中的作用尚存争议。

IL-17是目前新发现的主要由T淋巴细胞、单核细胞等分泌的一种促炎性细胞因子。其具有强大的招募中性粒细胞，促进细胞释放多种炎性因子，促进细胞增殖及抑制部分肿瘤生长等多种生物学作用。

van Baarsen等[20]研究发现IL-17在OA患者滑膜组织中表达增加。Chen等[21]研究了膝OA患者血清及滑膜组织中IL-17的表达，结果显示OA患者血清及滑膜组织中IL-17的表达都呈明显上调趋势，且滑膜组织中IL-17的表达与OA严重程度具有一定相关性。Han等[22]利用单链核苷酸构象多态性分析表明IL-17与韩国人OA的易感性及发生发展都具有一定相关性。上述均表明IL-17与OA的发生发展有一定关系。

IL-17在OA发生发展中的具体机制也尚未完全阐述清楚，其机制可能如下：①诱导IL-1β、TNF-α、IL-6产生，并与这些细胞因子联合作用。Honorati等[23]发现IL-17在滑液成纤维细胞和软骨细胞中一定程度上促进了IL-1β的合成。LeGrand等[24]发现IL-17对TNF-α、IL-1β、PGE2的生成起协同作用。许多实验都证明IL-17诱导了其他众多的促炎细胞因子的产生，这些促炎细胞因子形成了细胞因子调节网络，发挥其生物学效应，最终导致OA的发生发展。②上调MMPs水平，增强软骨细胞及滑膜成纤维细胞基质MMP-1、MMP-3、MMP-13的表达[25]。MMPs水平的上调，使软骨蛋白聚糖合成代谢被抑制，最终破坏软骨正常结构。③IL-17还可以使NO表达上调。NO作为一种炎症介质，其过量产生可能加剧炎症反应，最终诱导OA的发生发展。④增强蛋白聚糖酶和胶原酶活性，促进软骨蛋白多糖及胶降解，抑制软骨细胞蛋白多糖的合成，并可增强单核细胞对软骨基质的破坏[26]。软骨细胞外基质的主要成分包括胶原（以Ⅱ型胶原为主）和蛋白聚糖，IL-17的这一作用直接影响软骨细胞外基质的合成，最终导致关节结构破坏以及OA的发生。⑤IL-17还能促进OA关节软骨细胞分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VGEF）[27]。VEGF在OA软骨细胞、滑膜巨噬细胞中大量表达，参与滑膜炎症、软骨变性、软骨骨化、骨赘形成等病理过程。

4 IL--15

IL-15是一种分子量为14-15KDa的糖蛋白[28]，也是新近发现的一种因子，可由活化的单核巨噬细胞、表皮细胞和成纤维细胞等多种细胞产生。IL-15具有广泛的生物学活性，尤其在参与机体免疫反应方面具有重要作用。

Scanzello等[29]发现早期膝骨OA患者关节滑液中IL-15含量相比于晚期OA患者关节滑液呈明显增加趋势。Sun等[30]研究发现，早期膝OA患者血清中IL-15含量相比对照组呈明显增加趋势，且IL-15含量与女性膝OA严重程度正相关，提示IL-15可能参与了OA的发生发展。

研究认为IL-15与OA的相关性主要表现在如下几个方面：①IL-15能增加MMP-15和MMP-3的含量。Scanzello等[29]认为IL-15能增加MMP-15和MMP-3的含量。IL-15的这一作用使得软骨细胞外基质被降解，最终导致关节结构破坏并诱发OA。②IL-15能诱导单核巨噬细胞和中性粒细胞的活化，并促使活化的单核巨噬细胞和中性粒细胞分泌TNF-α、IL-1、IL-6和IL-17等多种促炎细胞因子的产生。同时TNF-α、IL-1β等也能刺激IL-15产生，这些细胞因子组成了以IL-15为中心的促炎细胞因子调节网络，共同促进了炎症的发生发展，最终导致关节正常结构破坏和OA的发生[31]。③IL-15能增强或促进血管内皮细胞与白细胞之间的黏附，有助于白细胞聚集于炎症局部，从而扩大炎症反应，促进OA的发生发展。

5 VEGF

VEGF最初在垂体滤泡细胞中发现，是位于不同染色体上不同基因所编码的相对分子质量为46～48 KDa的同源二聚体糖蛋白[32]。VEGF分布于人体内众多细胞，如成骨细胞、软骨细胞、巨噬细胞及滑膜内成纤维细胞，VEGF的主要作用是促进血管生成，改善血管通透性。

研究发现，VEGF参与了OA的发生发展过程。Saetan等[33]研究发现OA患者滑液VEGF相比健康对照组明显增加，OA患者的滑膜衬里层及关节软骨细胞都检测到高浓度的VEGF表达，且OA患者血浆及滑液中的VEGF量和OA放射线表现的严重程度正相关。Jansen等[34]利用新西兰大白兔建立早期OA模型，检测到VEGF的mRNA及VEGF高表达。Ludin等[35]向健康小鼠的关节腔内注入外源性VEGF数周后，观察到滑膜增厚、关节软骨钙化增多、骨硬化及软骨退。这些证明VEGF在OA的发生发展中起重要作用。

关于VEGF对OA机制中的作用，研究主要集中在如下几个方面：①VEGF在血管生成中的作用。正常软骨细胞由于有血管生成抑制因子存在，是没有血管或仅有少量血管的。OA患者促血管生长因子与抑血管生长因子平衡状态被打破，导致OA患者关节软骨细胞内高表达VEGF[36]。研究发现，在整个OA的病理过程中，VEGF起促进血管生成和增加血管通透的作用。VEGF的促血管生成作用导致了滑膜细胞增殖、血管新生、滑膜炎等一系列OA病理过程。而软骨变性、软骨基质成分发生改变、抗血管生成因子减少这些病理过程又共同增强了VEGF作用，最终导致OA的发生发展。②VEGF在滑膜炎中的作用。Lmbert等[37]研究发现，VEGF在OA滑膜组织的炎性区域的表达明显增多，提示VEGF参与了OA滑膜炎症的发生发展。VEGF对滑膜的作用与其促血管生成的作用密切相关。一方面，新生血管为滑膜提供了更多的营养物质及氧气，促进滑膜组织的增生和肥厚。另一方面，新生血管中释放的促炎细胞因子，如IL-1β、TNF-α也同时促进了滑膜组织炎症的发生。③VEGF对OA软骨细胞的影响。VEGF通过促进MMPs的生成，影响OA软骨细胞的代谢。Studer等[38]发现肥大的软骨细胞通过甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）/Ihh，Wnt/β-连环蛋白（catenin），TGF-β Smad等信号转导通路介导转录调节因子Runx2/肌细胞增强因子（MEF）2C表达，从而上调Ⅹ型胶原，MMP-13，VEGF分泌。此外，VEGF还刺激骨关节炎软骨细胞产生MMP-l和MMP-3[39]，但VEGF不改变金属蛋白酶组织抑制剂的水平。MMPs大量表达后，软骨基质中的Ⅱ型胶原蛋白被大量分解，导致软骨基质被破坏和降解，软骨细胞直接暴露于炎性介质中，软骨细胞发生变性和死亡[40]。

6 其他

其他促炎细胞因子，如趋化因子、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor,LIF）等亦参加了OA的发生发展。趋化因子主要通过诱导产生一些相关的酶来参与软骨的破坏，主要是N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）和MMPs。LIF在调节软骨细胞代谢活动中具有重要作用。研究发现，OA软骨细胞高表达LIF的mRNA和LIF蛋白，提示LIF参与了OA的发生发展[41]。LIF能诱导MMPs产生[42]，从而抑制软骨细胞合成蛋白聚糖及胶原合成。且促炎因子如IL-1β促进LIF表达[43]，LIF又能促进IL-1β、IL-6、IL-8、MCP-1等分解性细胞因子产生。另外，抗炎性细胞因子IL-4还能抑制LIF的合成[44]，这些细胞因子形成一个调控网络，共同作用于软骨细胞。

综上，OA的发生和发展和炎症反应具有一定相关性，即使是在OA早期阶段[45]。机体在炎症反应过程中产生大量细胞因子，而细胞因子在OA发展过程中扮演着促炎和抗炎的角色，正常情况下在促炎细胞因子和抗炎细胞因子共同作用下，骨和软骨分解代谢与合成代谢保持相对平衡，从而维护关节的正常结构和功能。而在OA患者体内，促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡被打破，干扰骨与关节的正常代谢，最终导致OA的一系列病理改变。在OA的发病过程中，与软骨破坏有关的促炎细胞因子的表达异常与OA的发病机制有着密不可分的关系。促炎细胞因子的继续深入研究有望进一步阐明OA的发病机制，并最终找到更为有效的治疗甚至治愈OA的方案。

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