瘦素和脂联素与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的研究进展

蒋帅综述 陈仁杰审校

瘦素和脂联素与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的研究进展

蒋帅1综述 陈仁杰1审校

有关阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）影响因素研究表明，OSAHS与血清中瘦素及脂联素关系密切，日益受到广大研究者关注。本文就近年来有关瘦素、脂联素与肥胖以及OSAS的研究进展作一综述。

1 瘦素

1.1 瘦素的结构

瘦素主要由脂肪细胞产生的一种多效性的蛋白质激素，具有调节代谢活性等多种生理功能，其固有的昼夜节律受性别、发育、饮食、空腹、睡眠、肥胖以及内分泌失调等因素调控[1]。瘦素的相对分子质量约为16kD，其编码基因由Zhang等[2]利用突变基因的定位克隆技术首次从肥胖小鼠中克隆得到，位于人类染色体7q31.3，全长大概20kb，由两个内含子和三个外显子组成，含有高度保守的开放读码框架，编码167个氨基酸，5c端为97bp的先导序列，3c端为3.7kb的非翻译序列。瘦素基因的表达具有脂肪组织特异性,且只表达于成熟型脂肪细胞，而表达瘦素的脂肪细胞主要分布于大网膜、腹膜后、肠系膜及皮下脂肪组织[3]。瘦素具有很强的亲水性，通常以单体的形式存在于血液中，血中游离状态下的瘦素有生物活性，其含量和体重指数（BMI）呈正相关。通过血脑屏障后，瘦素主要与位于下丘脑及脂肪组织的瘦素受体结合，通过双相Janus激酶及信号转导来影响神经肽Y等多种神经内分泌激素的产生，从而发挥调节能量代谢、脂肪沉积等作用[4]。

1.2 瘦素的功能

瘦素主要参与调节机体的食物摄入与能量平衡、激素分泌等，并参与疾病和肿瘤发生过程：通过抑制食欲来减少能量摄取；通过增加交感神经活性、增加去甲肾上腺素的释放使大量储存的能量以热能形式释放，从而调节能量平衡；通过抑制脂肪合成酶的限速酶（乙酰辅酶A羧化酶）的基因表达来减少脂肪的合成；与C-反应蛋白共同参与动脉粥样斑块的形成等[4]。Mammes等[5]研究发现，瘦素2548G/A位点的变异可影响血清中瘦素水平，与低能量饮食妇女的BMI下降程度以及肥胖症的BMI也具有不可忽视的关联。然而，瘦素的各种生物学需要瘦素受体的介导才能得以发挥。瘦素受体属于I类细胞因子受体家族，由Tartaglia等[6]于1995年首次发现，其基因位于人类染色体1p31，含20个外显子和19个内显子，共编码 1165个氨基酸[7]。瘦素受体主要分布在大脑脉络丛、下丘脑、肝脏、肾脏、心脏、脾脏、睾丸、脂肪组织、胰岛细胞及单核细胞表面，因此瘦素与瘦素受体结合后具有多种生理学作用。

1.3 瘦素与OSAHS

瘦素作为肥胖基因表达的一种蛋白激素，可参与糖与脂质的代谢调节，其传导信号的缺失可导致人体严重肥胖，通常肥胖者的血清瘦素水平可升高以保持体脂相对稳定，而OSAHS患者多伴有肥胖[8]。从不同人群的研究表明，肥胖指数可作为OSAHS的预测指标[9-11]。有研究发现，瘦素及瘦素受体在OSAHS患者血清中的水平升高[12]。王胜国等[13]对OSAHS患者手术前及手术后的血清瘦素水平的变化进行了研究，结果显示，OSAHS患者的血清瘦素水平呈升高状态，当患者经过有效治疗后，血清瘦素水平显著下降，且血清瘦素水平可以反映OSAHS患者的病情严重程度。Kapusuz等[14]对一组未经治疗的成人OSAHS患者进行研究以探讨患者血清中的一氧化氮和瘦素水平的关系，结果显示：OSAHS患者的血清瘦素及血浆一氧化氮水平显著高于健康对照组，且患者中的瘦素水平与一氧化氮水平呈正相关，故推测高水平的瘦素可能与OSAHS患者气道病变发生率的增加相关联。Pan等[15]研究报道，持续的睡眠不足可以降低空腹时血清瘦素水平，肥胖与OSAHS是导致高瘦素血症的独立因素，OSAHS患者经持续气道正压通气治疗成功后可降低血清瘦素水平，使瘦素可能作为判断治疗效果的辅助标志物。综上所述，瘦素在OSAHS患者血中呈高水平状态，高水平瘦素可能与OSAHS气道病变有关，且高水平瘦素可以反映OSAHS严重程度，另外，血清瘦素的水平变化可助于判断OSAHS的治疗的效果。

然而，另有研究显示，瘦素在OSAHS患者血清中呈低水平状态，其血清水平与OSAHS的严重程度无关，且瘦素对OSAHS患者具有缓解病情的保护性作用。Sana等[16]研究表明，瘦素在严重的OSAHS患者血清中呈低水平状态，且肥胖者存在低水平瘦素可能是重度OSAHS发生的预测指标。肥胖小鼠模型的研究显示，瘦素可以防止呼吸抑制，提示瘦素呈低水平或低活性时可能导致一些肥胖者发生肺通气不足[17]。还有研究显示，血清瘦素浓度的增加与肥胖程度的增加相关，女性中的血清瘦素水平与其BMI呈正相关，但瘦素的浓度与睡眠呼吸障碍的严重程度不相关[18]。该研究还表明，瘦素的浓度与通气量的增加有关，瘦素可能增强上呼吸道阻塞时的神经代偿机制，最大限度地减少气道塌陷，以及缓解OSAHS的严重程度[18]。

2 脂联素

2.1 脂联素的结构

脂肪细胞是一种特殊的内分泌细胞，能够分泌多种具有代谢活性的细胞因子。脂联素（adiponectin）是由脂肪细胞合成和和分泌的一种细胞因子[19]。Scherer等通过筛选削减文库的方法,在小鼠3T3-L1脂肪细胞中克隆出一个新的基因，因其编码蛋白的结构与补体因子C1q相似，检测分子量为30kDa，所以将其命名为脂肪细胞补体相关蛋白30（adipocyte complement-related protein 30,Acrp30），或称为脂联素[20]。人脂联素的编码基因位于染色体3q27，全长约17kb，由3个外显子和2个内含子组成，共编码244个氨基酸。脂联素是一种分泌型蛋白，包含4个结构域：一段非同源序列、氨基酸的信号序列、羧基端的球形结构域以及胶原结构域（由22个Gly-X-Pro或Gly-X-X重复单位组成）[21]。人血清中脂联素占总血清蛋白的0.05%以上，其浓度范围在5~30μg/L，以不同的形式存在，主要为高分子量形式（大于80%）还存在六聚体（小于10%）和三聚体（小于10%）[22]。脂联素的单体只存在于脂肪细胞，其单体C端的22位胱氨酸对各种多聚体的形成起关键作用，两个单体通过C端22位胱氨酸所形成的二硫键相连合成二聚体，然后二聚体再与另一单体通过非共价键组成三聚体，而多个三聚体通过分子间的非共价键作用则形成六聚体或高分子量多聚体，脂联素多聚体通常被分泌至细胞外并发挥生物学活性[23,24]。

2.2 脂联素的生物学效应

2.2.1 脂联素与肥胖

关于脂联素与能量调节有关的第一个证据是其在ob/ob肥胖小鼠脂肪中的表达有下调趋势[25]，而肥胖人群血浆中的脂联素水平明显低于非肥胖人群[26]。注射重组脂联素可使肥胖的动物体重下降，而被注射者的食欲无明显的改变[27]。瘦素是通过减少食物的摄取来使体重减轻，而脂联素是提高能量的消耗来使体重减轻[28]。被注射者体内血浆甘油三酯水平明显下降，肝和肌肉中的甘油三酯明显减少[29]。Hotta等[30]的研究表明血清脂联素水平和肥胖程度呈显著地负相关。

2.2.2 脂联素与胰岛素抵抗

脂联素与胰岛素抵抗关系密切。血清脂联素在伴有胰岛素抵抗的肥胖患者中明显呈降低的趋势[30]。在患有糖尿病的鼠给予脂联素可增加该鼠骨骼肌游离脂肪酸的氧化，通过减少肝糖的输出来减轻胰岛素的抵抗，改善糖代谢[31]。Hotta等[32]对恒河猴的研究发现，随着疾病由肥胖向2型糖尿病的转化，脂联素的水平呈明显的降低趋势。Weyer等[33]运用高胰岛素正糖钳夹技术研究显示，低脂联素血症与胰岛素抵抗的程度关系密切。对患有肥胖和2型糖尿病的Pima印第安患者的研究显示，血清脂联素和空腹血糖呈明显的负相关。

2.2.3 脂联素与抗动脉硬化和抗炎

动物模型研究显示，在被导管损伤的血管壁中可检测到脂联素，细胞培养的结果显示，脂联素具有抑制造血细胞分化的功能，能够抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）的合成和巨噬细胞的吞噬活性，且能够转化成泡沫细胞[31,34]。同时脂联素还能够抑制动脉血管内皮细胞的增殖、分化及向内皮下损伤区的迁移。内皮细胞、巨噬细胞是导致动脉粥样硬化的重要因素[35]。表明脂联素具有明显的抗动脉粥样硬化及抗炎功能[31]。

2.3 脂联素和OSAHS

2012年，Oztürk等[36]对62例疑似OSASH患者（男性39例，女性23例）进行检测，32例（男23例，女9例）通过PSG确定为OSAHS，用ELISA方法对血清脂联素水平进行分析。患者分为轻度（呼吸暂停低通气指数，AHI：5~14），中度（AHI：15~29）或重度（AHI≥30）OSAHS，对照组AHI＜5。对空腹血糖，总胆固醇（TC），甘油三酯（TG），和高（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）进行了分析，并对结果进行组间比较。研究结果显示，在平均年龄（患者年龄为51.6±10.7岁，对照组年龄为48.3±10.8岁）或BMI（患者为32.9±6kg/m2，对照组为31.3±5.6kg/m2，P＞0.05）无显著性差异的研究人群中。在高血压，糖尿病患者的数量或吸烟者在患者和对照组之间并没有显着差异。而血清TC，TG，HDL胆固醇水平两组之间差异不显着，患者血清脂联素水平（3±3.4g/ dl）均显著低于对照组（5.2±5.2g/dl，P=0.01）。而血清脂联素水平与AHI呈显著负相关（r＝-0.221，P= 0.03），与最低平均血氧饱和度（r=0.213，P=0.04和r =0.205，P=0.05）有显著的正相关。2013年，Kosacka等[37]对137例OSAHS患者以及42例健康者进行研究，OSAHS患者中男性100例（73%），女性37例（27%），平均年龄54.37±9.8岁，对这些患者进行睡眠监测，采用双抗体夹心ELISA试剂盒测定血清脂联素水平。结果显示，OSAHS患者表现出较高的BMI。AHI和BMI和病情的严重程度呈正相关。但是OSAHS患者血清中的脂联素水平无明显改变，在糖尿病患者血清中脂联素水平较低。2014年，Al Mutairi等[16]对147例疑似OSAHS的患者做了睡眠监测，28.6%的患者有正常的睡眠，34.8%有轻度OSAHS，19.6%有中度OSAHS，17%有重度OSAHS。中重度OSAHS患者中普遍为肥胖患者。随着OSAHS的病情加重，脂联素水平显著降低（P= 0.041）。该研究结果表明，OSAHS的严重程度和血清脂联素水平呈显著的负相关，脂联素是OSAHS患者严重程度的一个重要的标志。

3 结语

OSAHS作为最常见的一种睡眠呼吸障碍性疾病，但其病因及发病机制至今尚未明确。肥胖被认为是OSAHS的主要致病因素，而瘦素及脂联素作为调控体重及脂肪分布的重要脂肪细胞因子，与OSAHS之间的关系也越来越受研究者的关注。多数学者认为OSAHS的严重程度与血清瘦素水平呈正相关，与血清脂联素水平呈负相关，然而有学者的研究显示OSAHS的病情程度与两者并无明显关联，故关于OSAHS与瘦素、脂联素之间的关系有待进一步深入研究。

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（收稿:2015-03-12）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.02.020

1 南京医科大学第二附属医院耳鼻咽喉科（210000）

陈仁杰，教授. Email：renjiechenent@liyun.com