阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与白天嗜睡

朱先极张希龙

·继续教育园地·

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与白天嗜睡

朱先极1张希龙1

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一种具有较高发病率和一定潜在危险性的疾病，以夜间反复发生的呼吸暂停和或低通气为特点，可有习惯性打鼾、呼吸中断、白天嗜睡（excessive daytime sleepiness）等临床表现，其中白天嗜睡是其主要症状之一，且存在于大部分的OSAHS患者中[1]。白天嗜睡影响人们的生活质量和工作效率，同时也会妨碍社会安全。研究发现OSAHS是机动车事故发生的危险因素之一[2]，与普通人群相比，OSAHS患者发生机动车事故几率增加2-7倍[2，3]，其中因白天嗜睡诱发的高速公路事故占总事故量的21.9%[4]。目前关于OSAHS与白天嗜睡的机制尚不明确，本文就其可能发生机制及治疗作一阐述。

1 白天嗜睡

白天嗜睡是一种常见的睡眠障碍现象，是指患者在白天时间不能保持觉醒或醒着，或是在不合适的场合情形下睡着。这种症状可见于多种疾病，如OSAHS、发作性睡病、倒班工作睡眠障碍等原因，此外还可以见于帕金森、多发性硬化、阿尔茨海默病、抑郁症、卒中以及外伤性脑损伤等[5]。目前常用的评定白天嗜睡程度的方法有 Epworth嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）、多发小睡实验（multiple sleep latency test，MSLT）以及觉醒维持实验（maintenance of wakefulness test），以前两种应用最为常见。ESS评分是一种主观自测量表，包含8种情形，如阅读、交谈、开会、开车等，病人依据自己的主观感受，评定不同情形下嗜睡程度，每种情形0~3分，总分24分，ESS＞10分可定义为白天嗜睡[6]。MSLT是一种客观评定方法，试验前一晚行不少于6h的夜间多导睡眠监测，第2天病人静卧于睡眠中心标准化促进睡眠的环境中进行多发小睡试验，试验一般包括4~5次小睡，每两次小睡之间间隔2h，每次小睡均测定入睡潜伏期，取4~5次的平均值作为平均入睡潜伏期，正常人平均入睡潜伏期（mean sleep latency）＞10min，病理性嗜睡平均入睡潜伏期≤8min[7]。

2 OSAHS与白天嗜睡

OSAHS患者夜间反复出现上气道部分或完全塌陷，引起低通气和/或呼吸暂停，诱发低氧血症伴或不伴高碳酸血症，可以不同程度的引起觉醒、睡眠片段化，导致夜间睡眠结构紊乱、睡眠质量下降，从而引起白天嗜睡的发生。

2.1 低氧血症与白天嗜睡

OSAHS患者夜间反复出现的呼吸暂停、低通气，引起机体发生低氧血症和（或）高碳酸血症。评价低氧程度的指标包括：氧饱和度下降指数、最低血氧饱和度、血氧饱和度＜90%的持续时间。研究发现OSAHS病情由轻到重进展时，夜间低氧血症逐步恶化，且与ESS评分明显相关，其中血氧饱和度下降的数量、最低血氧饱和度最为相关，与非白天嗜睡的OSAHS患者相比，白天嗜睡患者血氧饱和下降指数升高，最低氧饱和度更低，血氧饱和度＜90%时间明显延长[8]。夜间低氧血症在OSAHS患者白天嗜睡的发生机制占主要决定作用[9，10]，可能与长期低氧血症诱发脑细胞内一系列氧化及炎症反应，最终引起脑觉醒维持结构的严重神经损伤相关[11，12]。

2.2 觉醒与白天嗜睡

OSAHS以夜间反复发生的呼吸暂停、低通气为特征，引起低氧血症和/或高碳酸血症，两者所致的化学刺激或呼吸努力的增加所引起的机械性刺激，可以引起觉醒反应。低氧血症对于觉醒发生的刺激较小[13]，呼吸暂停低通气事件结束时二氧化碳分压较正常清醒水平上升10~15mmHg，可以有效的促进觉醒的产生[14]。夜间觉醒的观察一般通过脑电图来反映，是一种睡眠状态下脑电波出现的清醒期脑电图表现，表现为脑电图非主轴运动上的频率的突然转变，包含θ、α波，伴有或不伴有频率大于16Hz。根据美国睡眠疾病协会（ASDA）定义，脑电图觉醒波（ASDA arousals）约持续3~10s，微觉醒波（mASDA arousals）持续1.5~3s[15，16]。觉醒波和微觉醒波对于夜间睡眠均会产生不利影响，且较觉醒波相比，微觉醒波在睡眠障碍相关性疾病中更为常见[17]。微觉醒一般不会引起行为觉醒，但微觉醒的增多可能使患者整夜睡眠片段化，出现白天精力不足、嗜睡等症

状[16]。

上气道抵抗综合征（upper airway resistance syndrome，UARS）是最早于1993年提出的假设，认为UARS是由打鼾及反复出现的呼吸努力相关性觉醒等引起的白天嗜睡、生活质量下降、心脑血管发病率增加等的一系列疾病症候群[18]。对于UARS是否可以单独定义为一种疾病仍然有争议，1999年美国睡眠医学学会（AASM）及2005年睡眠障碍国际分类（International Classification of Sleep Disorders，ICSD）并未认可UARS疾病的存在，仅仅描述了呼吸努力相关性觉醒（respiratory effort-related arousals，RERAs）。ICSDⅡ标准将UARS定义为OSAHS的一种亚临床形态[18]。RERAs定义为呼吸努力进行性增加，伴有睡眠结构改变或觉醒的事件，不伴有低通气、呼吸暂停事件的发生，应用食管内压力测定可以检测RERAs的发生。UARS患者多有典型的颅面特征，表现为长脸，下颌短小[19]，上气道阻力进行性增加可以引起吸气气流受限，与低通气、呼吸暂停事件不同的是，吸气气流受限持续时间更长。UARS严重程度是恒定的，体重指数（body mass index，BMI）的增加可能促使UARS向OSAHS的发展[20]。

2.3 睡眠结构紊乱

正常人的睡眠分为慢波睡眠与快波睡眠。慢波睡眠EEG呈同步化慢波，表现出循环系统、呼吸系统和交感神经系统的活动水平下降，此时眼球并不快速转动，故称NREM或正相睡眠；NREM又分为四期，包括浅睡眠（NREM1-2期）、深睡眠（NREM 3-4期）。深睡眠是核心睡眠，是促进生长、消除疲劳及恢复体力的主要方式，充分的深睡眠使人感到精力充沛，如果深睡眠缺乏则可引起脑功能的损害，表现为白天嗜睡、智力障碍及个性改变等；发生在慢波睡眠之后，EEG出现低幅不同步的快波，此时睡眠深不易唤醒，故称异相睡眠，表现出呼吸、循环系统和交感神经系统活动不稳定，脑血流量增加，肌张力进一步降低而眼肌却出现快速的眼球转动（50～60次/min），所以又称REM。REM睡眠有利于建立新的突触联系，促进和巩固记忆活动，促进精力恢复，在巩固大脑记忆和学习等方面起重要作用，并可使全身肌肉松弛，使机体得到充分的休息。REM缺乏则有可能表现出记忆力下降、反应迟钝及睡后仍困乏等一系列临床症状。OSAHS患者睡眠中存在反复呼吸暂停、低通气，打鼾、微觉醒等刺激，其最终结果均可导致睡眠结构紊乱、片段化，表现为睡眠过多地停留在浅睡眠，而深睡眠减少，REM睡眠减少，相关呼吸参数紊乱，睡眠质量下降，从而引起白天嗜睡等临床表现[21]。

3 白天嗜睡在OSAHS中的影响因素

3.1 AHI

OSAHS的诊断依据夜间多导睡眠监测，疾病的严重程度根据每小时AHI定义。呼吸暂停是指睡眠过程中口鼻气流完全停止10s以上，低通气是指睡眠过程中呼吸气流强度（幅度）较基础水平降低50%以上，并伴有血氧饱和度较基础水平下降≥4%或微觉醒。AHI＜5为正常；5＜AHI≤15为轻度，15＜AHI≤30中度，AHI＞30为重度。大部分的研究表明，AHI与白天嗜睡评分之间存在一定的相关性[22]，着OASHS病情的进展，白天嗜睡评分逐渐升高[10]；与非白天嗜睡的OSAHS患者相比，白天嗜睡患者AHI明显升高[22]。然而，并不是所有的研究均支持这一观点[9]。造成这种矛盾的结论，可能与各个研究中纳入的OSAHS患者病情分布不均相关。故有理由认为，通过严格限制研究条件，有望发现白天嗜睡与AHI之间存在的有意义的联系。

3.2 肥胖

BMI计算公式为体重（kg）除以身高的平方（m2），正常范围20~24.9kg/m2，超重为25~29.9kg/m2，肥胖为30~39.9kg/m2，病态肥胖为≥40kg/m2。BMI是OSAHS疾病一个重要的发病因素，同时也是OSAHS患者发生白天嗜睡的独立的预测指标[32]。BMI的升高与OSAHS疾病严重程度存在一定的相关性，有研究发现，BMI＞30kg/m2中年成年人与非肥胖者相比，发生OSAS的风险由2%~4%上升到20% ~40%，增加了10倍；且在一项纳入300例OSAHS患者的临床研究中，比较发现轻、中、重度OSAHS三组患者其BMI之间存在显著差异，具有统计学意义[23]。肥胖患者发生OSAHS的病理基础可能与颈围的增加以及咽周脂肪沉积的增加引起上气道狭窄相关，而且咽周脂肪沉积的增加可以加重OSAHS的严重程度[24，25]。

3.3 其他因素

此外性别、年龄、生活方式等对于OSAHS的发病以及白天嗜睡的发生发展也具有一定的影响。流行病学调查显示，成年男性OSAHS患病率明显高于女性，造成这种差异的机制目前尚不明确，可能与男女在上气道解剖学、颅面形态、脂肪沉积模式等方面的差异相关[26，27]。而且值得注意的是，大部分的女性OSAHS患者表现不典型[28]，很少有与OSAHS诊断直接相关的打鼾、嗜睡等主诉，就诊之初多主诉失眠、抑郁、恶梦等，临床上多予以对症治疗或排除甲状腺等相关疾病，这可能也一定程度上降低了女性的患病率。另外，男性患者吸烟、饮酒较女性多见，这也增加了男性罹患OSAHS的危险[29]。性激素在OSAHS的发生发展中也发挥重要的作用，女性平均发病年龄较男性偏晚，可能与绝经前性激素保护相关。更年期可以增加女性发生OSAHS的风险，激素替代治疗可有效降低此类风险[30]。

4 治疗

目前治疗OSAHS的方法包括病因治疗、减肥、体位疗法、口腔矫正器和手术治疗等，持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）是中重度OSAHS患者的首选疗法。对于OSAHS患者白天过度嗜睡的治疗，目前多从病因及对症治疗上着手，通过纠正夜间反复发生的上气道完全或部分塌陷，减肥，降低颈围及咽周脂肪沉积，来达到改善夜间低氧和/或高碳酸血症的发生，减少夜间觉醒及睡眠结构紊乱的发生，从而达到治疗目的。

4.1 CPAP

CPAP于1981年最早开始应用于临床治疗，现已经成为OSAHS治疗的最主要且有效的措施。CPAP可以立即打开气道，减少低通气、呼吸暂停的发生，使OSAS患者睡眠期间睡眠结构趋于正常化，改善睡眠质量，进而改善患者白天嗜睡症状，提高神经行为表现，防止交通事故的发生[31]。但没有证据表明，CPAP可以完全纠正OSAHS患者的白天嗜睡，准确地说，部分OSAHS患者虽经长期有效的CPAP治疗后，仍残留白天嗜睡的症状，其发生机制可能与CPAP不能完全逆转由长期缺氧、高碳酸血症引起的脑部功能损害相关[32]。

此外，2013年美国一项回顾性研究发现，气管切开术或气道造口术可以有效的纠正低通气及呼吸暂停，改善夜间低氧血症，降低血氧饱和度下降指数，缓解嗜睡，降低OSAHS患者死亡率[33]。气管切开或气道造口术，其治疗原理本身源于气流绕过口腔颌面部解剖狭窄部位，不会产生低通气及呼吸暂停，但由于此种治疗方法创伤大，以及术后护理困难等原因，无法作为广泛治疗方法予以推广，仅用于临床回顾性研究。

4.2 药物治疗

2004年美国食品药品监督管理局规定，莫达非尼可以用于治疗发作性睡病相关的白天嗜睡、倒班工作睡眠障碍、OSAHS经有效CPAP治疗后仍残留的嗜睡[34]。莫达非尼是一种新型神经兴奋剂，与传统神经兴奋性药物不同，该药高选择性地作用于大脑中的下丘脑区域，高选择性地促进警觉性的增加，很少引起情绪改变，不会产生依赖性和耐药性，也不会发生戒断后睡眠反弹等现象[35]，目前已经在美国、澳大利亚以及欧美国家得到广泛应用。一项安慰剂平行对照研究表明，莫达非尼可以明显改善轻中度OSAHS患者的主观嗜睡感，ESS评分较前明显下降，同时模拟驾驶测验的表现及反应时间也得到一定的改善[36]。而且在一项OSAHS患者CPAP治疗的同时给予莫达非尼-安慰剂治疗的开放性研究中，经过12周莫达非尼治疗后，夜间CPAP使用时间从每晚的6.3小时下降至5.9小时，差值具有统计学意义[37]。鉴于CPAP对于治疗OSAHS患者嗜睡效果的限制性及部分患者可能无法耐受呼吸机使用，况且莫达非尼本身不能纠正上气道阻塞，也无法改善OSAHS发病率等原因，该药可以作为CPAP辅助治疗手段，两者联合应用有望进一步控制疾病改善预后。

5 总结

虽然目前OSAHS中白天嗜睡的发生机制尚不明确，研究发现夜间低氧血症、高碳酸血症、反复觉醒、睡眠片段化与疾病的发生具有相关性。与此同时，CPAP辅以莫达非尼，两种治疗方法有望取长补短，更好地治疗疾病。积极深入研究OSAHS及白天嗜睡的发生发展，对于疾病治疗具有深远的意义。

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（收稿:2015-03-12）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.02.017

1 南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院呼吸内科（南京，210029）

张希龙，教授. Email:zhangxilong1952@163.com