小胶质细胞激活介导非特异性炎症在血管性认知障碍白质脱髓鞘损伤机制中的研究进展

李海龙，毕晓莹

血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是目前人群中仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）导致痴呆的第二位疾病，随着脑血管疾病发病率的不断升高以及动脉粥样硬化、高血压、糖尿病等血管性危险因素在人群中愈发普遍，血管性认知障碍所导致的痴呆已成为影响患者生存质量的重要疾病[1]。目前血管性认知障碍的发病机制不明，缺血低灌注、血脑屏障破坏、神经营养解偶联等最终导致的以少突胶质细胞死亡和髓鞘蛋白丢失为特征的脑白质脱髓鞘病变被认为是其重要的病理生理过程[1-2]。病理学研究显示，损伤脑白质中的氧化应激和炎症反应标记物（如细胞因子和黏附分子）的水平与血管性认知障碍相关[3-5]。与此同时，损伤区域还出现了小胶质细胞（microglia）的激活和反应性的星形胶质细胞（reactive astrocytes，RAs），且伴有外周血中上述标记物的上升[6-9]。因此，血管性认知障碍的炎症假说认为这种缺血缺血氧环境下的小胶质细胞过度激活介导的炎症反应可破坏血脑屏障，并造成脑白质的损伤（white matter lesions，WMLs），促进血管性认知障碍的发生发展。本文就缺氧诱导小胶质细胞激活进而介导非特异性炎症反应导致白质脱髓鞘损伤的机制研究做一综述。

1 缺血缺氧条件下CX3趋化因子受体-配体信号对小胶质细胞激活的调节作用

小胶质细胞是中枢神经系统中的固有免疫细胞，对病原体和组织损伤起首要的反应。激活的小胶质细胞可产生大量的有助于清除病原感染和坏死组织的促炎介质，包括细胞因子、趋化因子、活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）和一氧化氮。然而长期过度的小胶质细胞激活可导致病理性炎症触发神经毒性反应进而引起神经退行性疾病或肿瘤形成[10-11]。同时这种过度活化状态的小胶质细胞也是脑内肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）α、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6等具有神经毒性的促炎因子的主要来源[12]。因此，小胶质细胞的过度激活是血管性认知障碍中慢性持续炎症反应启动的关键环节。

在正常脑内，小胶质细胞正常活化状态的维持依赖于神经元持续地表达一种CX3趋化因子配体1（CX3 chemokine ligand1，CX3CL1）作用于小胶质细胞上的特有CX3趋化因子受体（CX3 chemokine receptors，CX3CR1）[13-14]。有研究在短暂大脑中动脉阻断（middle cerebral artery occlusion，MCAO）动物模型中发现，CX3CR1敲除的小鼠脑梗死区面积及血脑屏障破坏程度均轻于对照组，且IL-1β和TNF-α信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）的表达均低于对照组[15]。这与Cardona[16]与Corona等[17]发现在给予细菌脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）注射的CX3CR1敲除小鼠脑组织中IL-1β表达较未敲除的对照组明显升高的结果并不一致。另一项研究发现，在MCAO小鼠模型中，与对照组相比，CX3CR1缺失的小鼠除了梗死面积减少外，还展现出较少的神经元凋亡和活性氧水平，同时小胶质细胞更多表现为可替代激活状态（M2型）且伴有TNF-α、IL-1β、IL-6表达的明显下降[18]。因此，在缺血缺氧环境下，CX3CR1信号缺失可能通过促进小胶质细胞可替代激活状态（M2型）表达来抑制小胶质细胞经典激活状态（M1型）从而发挥神经保护作用，这对减缓小胶质细胞过度激活对神经元或少突胶质细胞造成的损害可能具有重要意义。

在血管性认知障碍中，慢性脑缺血被认为是导致WMLs的主要病因。一些研究报道，激活的小胶质细胞在WMLs的病理生理过程中十分关键[19-20]。刘勇等在体外实验中的研究发现，通过构建针对CX3CR1的短发夹核糖核酸（short hairpin ribonucleic acid，shRNA）并转导低氧条件下培养的小胶质细胞，可使低氧诱导的小胶质细胞增殖减缓，且细胞因子TNF-α和IL-1β表达下降，同时伴有丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）与蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）总蛋白的表达下降，提示p38MAPK/PKC通路的激活可能参与了缺氧所介导的小胶质细胞激活和炎症因子释放[21]。这与在体实验中，CX3CR1敲除的MCAO模型小鼠病变侧脑内上述炎性细胞因子的表达下降结果一致，但不同于LPS诱导小胶质细胞激活模型中CX3CR1敲除后IL-1β表达升高。这提示CX3CR1信号缺失对机体在受外界刺激后炎症因子水平的影响并不一致，这可能与小胶质细胞激活的启动因素不同有关，特别是在不同的病理条件下，CX3CL1-CX3CR1信号对小胶质细胞的调节作用可能有所不同，但其作用机制目前仍不十分清楚。有学者猜测，CX3CL1的膜结合形式是维持小胶质细胞静息状态的主要分子，可抑制IL-1β和TNF-α的释放，而可溶解形式CX3CL1与CX3CR1结合可激活小胶质细胞释放以IL-1β为主的炎性细胞因子[22]。

2 TOLL样受体4在缺血缺氧条件下小胶质细胞介导的炎症反应中的作用

TOLL样受体4（Toll-like receptor 4，TLR 4）主要表达于小胶质细胞，可被多种内源性或外源性因子所激活，通过进一步激活下游的信号通路，参与小胶质细胞介导的神经炎症反应[23]。目前的研究已发现TLR4依赖的小胶质细胞激活参与了多种神经免疫疾病及退行性疾病的慢性炎症过程[24-25]。此外，近年来的研究发现TLR4所介导的炎症反应还参与了脑缺血性疾病的发生。Caso等[26-27]首次对TLR4在永久MCAO小鼠模型中的作用进行了研究，结果发现TLR4敲除的小鼠在缺血创伤后IL-1β水平降低，同时伴有梗死区面积减小及反映血脑屏障破坏程度的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）表达减少。体外研究中同样发现，缺氧可使小胶质细胞TLR4表达升高[28]。这说明TLR4信号参与了缺血性炎症反应及其造成的脑组织破坏。此外，有研究在脊髓缺血再灌注损伤的模型中发现，TLR4敲除可减缓脊髓中小胶质细胞的活化程度及炎症因子的释放[29]。在术后认知障碍的研究中发现，随着TLR4和炎症因子表达水平恢复正常，认知功能随之改善[30]。因此，缺血条件下TLR4高表达对小胶质细胞的活化同样具有一定的调节作用，且可能损害认知功能，但尚缺乏慢性缺血低灌注状态下的研究。

目前缺血缺氧导致小胶质细胞TLR4高表达及其激活下游炎性信号通路的机制尚不十分清楚。其中缺血缺氧所介导的热休克蛋白60（heat shock proteins，HSP60）和高迁移率蛋白-1（high-mobility group box 1，HMGB1）被认为是缺血缺氧下与TLR4相结合而参与炎症反应的潜在内源性配体[31-32]。TLR4所介导的信号主要通过髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）和干扰素TIR结构域衔接蛋白（Toll/interleukin-1receptor-domain-containing adaptorinducing interferon-β，TRIF）两个通路进行传递。体外研究发现，在小胶质细胞中，低氧可使LPS介导的干扰素调节因子3（interferon regulatory factor-3，IRF-3）的激活及随后β干扰素的表达增强，但同时抑制LPS通过MyD88通路激活核转录因子kappa B（nucleartranscriptionfactor kappa B，NF-κB）[28]。提示低氧对TLR4下游的信号通路调节可能与其他刺激有所不同。而在缺血预适应对脑缺血性损伤的保护机制研究中发现，大鼠经短暂的缺血预适应后，TRIF/IRF-3表达水平升高，尽管NF-κB的表达同时升高，但其在细胞质中始终维持着一种不活跃状态[33]。因此，在缺血缺氧条件下TLR4下游信号通路的表达变化可能是小胶质细胞所介导的炎症反应强弱的关键，其中TRIF信号通路对炎症介导的缺血性损伤具有一定的保护作用。鉴于在血管性认知障碍中炎症因子水平与认知损害密切相关，通过调节TLR4下游信号的表达可能在抑制血管性认知障碍发生发展中具有重要作用。

3 小胶质细胞激活对少突胶质细胞的炎性损伤作用

近些年来的研究发现，由静息状态激活后的小胶质细胞可表现为两种不同活化状态：经典激活状态（M1型）和选择性激活状态（M2型）。M2型小胶质细胞通过产生抗炎细胞因子及神经营养因子发挥神经保护作用促进内稳态的恢复，而在外界损伤刺激下，小胶质细胞激活常表现为M1型进而释放大量的炎性细胞因子及ROS，而过度释放的TNF-α还可作用于小胶质细胞上的TNF-R1促使其持续激活介导慢性炎症的发生[34]。临床研究发现，伴有小胶质细胞活化标记物YKL-40和sCD14持续升高的轻度认知损害患者更易发展为血管性痴呆（vascular dementia，VaD）[35]。因而小胶质细胞的持续活化是促进血管性认知障碍发生发展的重要因素。

以少突胶质细胞死亡为主的髓鞘脱失及再生障碍是血管性认知障碍进行性发展的重要病理学特征。在脑血管疾病及多种血管性危险因素造成的缺血缺氧条件下，小胶质细胞可被激活为M1状态，进而释放大量炎症因子对少突胶质细胞及神经元的轴突造成损害。过度释放的TNF-α和IL-1β作为主要炎症因子可进一步作用于神经元或少突胶质细胞上的相应受体产生炎性损伤作用。TNF-α激活其受体TNF-R1可通过半胱天冬酶信号通路诱导细胞凋亡[36]。在初生小鼠中，当暴露于低氧环境时，脑室周围白质少突胶质细胞上的TNF-R1表达增多，TNF-α可与之结合加强其介导少突胶质细胞的凋亡[19]。体外研究还发现，来自TNF-R1/TNFR2敲除的小鼠中获得的少突胶质细胞祖细胞能够抵抗由LPS介导的小胶质细胞毒性作用[37]。IL-1R1在低氧时也有表达升高，IL-1β与之结合后尽管并不引起细胞凋亡，但过度表达的IL-1β可通过与神经干细胞上的IL-1R1结合激活NF-κB信号可抑制海马的神经再生循环，甚至导致动物的抑郁行为[38]。因此，低氧条件下TNF-R1在少突胶质细胞上的过度表达从而介导TNF-α所引起的少突胶质细胞凋亡以及IL-1β作用于神经干细胞所导致的神经再生障碍可能是血管性认知障碍WMLs发生的重要机制。与M1型小胶质细胞不同的是，M2型小胶质细胞对脑白质脱髓鞘损伤中少突胶质细胞的分化具有驱动作用，且为髓鞘再生所必需，其释放的活化素A（activin-A）促进少突胶质细胞前体细胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs）向少突胶质细胞的分化[39]。由此可见，适当地调节小胶质细胞的活化状态可能有助于减少缺血缺氧条件下的少突胶质细胞损伤并促进髓鞘再生修复。

4 炎症因子与多种神经营养因子在少突胶质细胞前体细胞分化成熟中的相互作用

近些年的研究发现，慢性缺血缺氧所导致的脑白质损伤主要是由于OPCs的成熟终止以致不能够正常分化为少突胶质细胞进而形成髓鞘，且可能是血管性痴呆中脑白质脱髓鞘损伤后髓鞘再生障碍的重要原因[40-41]。脑内多种细胞源性的神经营养因子对OPCs向少突胶质细胞的分化成熟修复髓鞘具有促进作用[42-44]。因此，在缺血缺氧微环境下，改善低水平的神经营养因子表达可能有助于修复血管性认知障碍损伤的白质。

脑内神经营养因子种类和来源十分复杂，其中神经胶质细胞是其主要来源，其神经保护及修复髓鞘的作用与抑制炎症因子的促凋亡作用密切相关。Wang Y等[45]在缺血缺氧脑损伤模型中发现，神经生长因子（nerve growth factor，NGF）和脑源性神经生长因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）表达水平显著降低，同时伴TNF-α和IL-1β的表达增高。这提示小胶质细胞激活释放的炎性细胞因子与神经营养因子对缺血性损伤起相反的调节作用。大量释放的TNF-α可与少突胶质细胞及OPCs上的TNFR1结合造成细胞损伤，而与TNFR2结合则具有神经保护作用。体外研究发现，TNF-α作用于TNFR2后可激活磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B/Akt通路介导星形胶质细胞源性的白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）产生，从而促进共培养的OPCs分化为髓鞘碱性蛋白表达阳性的成熟少突胶质细胞[42]。与TNFR2作用相似的是，胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）也可通过激活磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B/Akt通路进而阻断TNF-α诱导的线粒体凋亡来保护OPCs从而促进其分化[46]。此外，尽管小胶质细胞被认为是导致缺血后脑组织炎性损伤的主要细胞，但在短暂脑缺血后恢复静息状态小胶质细胞可通过释放IGF-1发挥神经保护作用[47]。IL-1β敲除的小鼠可伴有小胶质细胞和星形胶质细胞生成IGF-1减少以至其脑内急性脱髓鞘损伤后少突胶质细胞成熟障碍[48]。因此，在缺血后炎症反应中，炎症因子除了对组织造成损害外，还具有一定介导神经营养因子表达促进OPCs及少突胶质细胞分化成熟的作用，同时神经营养因子对抗炎症因子所诱导的凋亡具有神经保护作用，这一系列相互的调节作用在促进神经元再生及髓鞘修复中有望成为有效的治疗策略。

5 总结

近年来，炎性机制在痴呆的发病机制中的作用越来越受到重视。与AD病理中Aβ沉积诱导的慢性炎症致神经元变性不同的是，在血管性认知障碍中，其慢性炎症反应常由多种血管性危险因素导致的缺血缺氧所引起，且病理改变多以脑室旁深部白质病变为特征。小胶质细胞作为中枢神经系统中起免疫监视的主要细胞，其在慢性缺血缺氧条件下的持续激活必然是血管性认知障碍发生发展的关键环节。小胶质细胞激活所释放的多种细胞因子能够通过与相应受体结合从而产生多种形式的生物学效应，参与少突胶质细胞的凋亡及髓鞘的脱失。这一病理生理过程的调控十分复杂，本文仅对小胶质细胞激活介导的炎症反应及其在血管性认知障碍少突胶质细胞损伤及修复中的作用进行了综述，在缺血性炎性损伤方面为未来有关血管性认知障碍的基础和临床研究提供了参考。缺血缺氧对小胶质细胞激活的调节机制、小胶质细胞不同活化状态相互转化的机制以及OPCs分化成熟障碍的机制等值得更深入的研究。此外，小胶质细胞激活介导的氧化应激反应等非炎性因素在血管性认知障碍中的作用也值得进一步研究。

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【点睛】

小胶质细胞在脑缺血损伤后的极化（M1型与M2型）对脑白质髓鞘损伤及修复具有不同作用和机制。本文对小胶质细胞与血管性认知障碍白质损伤的关系进行了综述，为进一步寻找血管性认知障碍的治疗靶点提供参考。