肝硬化腹水低钠血症药物治疗评述

池肇春

中国海洋大学药学院附属医院 青岛市市立医院消化内科 (山东 青岛，266071)

腹水是肝硬化和门脉高压患者常见的并发症，而腹水伴低钠血症又是进展性肝硬化的常见并发症，超过50%的肝硬化患者发生腹水，约1/3 患者发生低钠血症。腹水的发生由多种机制引起，其中最为重要的是肾钠潴留增加，导致细胞外容量扩充和液体在腹腔内蓄积(腹水)，低钠血症是由于肾对清除自由水能力损害引起水潴留，不均衡的导致钠潴留，致使血清钠浓度降低。门脉压力增高，有效循环血管容量减少，引起调节水代谢的精氨酸加压素(AVP)非渗透性增加，患者排水能力下降，使腹水形成增加［1，2］。

肝硬化腹水低钠血症患者，往往为顽固性腹水，限制钠和利尿(呋噻米＞160mg/d，螺内酯＞400mg/d)治疗无反应，以往只能通过大量重复穿刺排放腹水、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)或肝移植治疗。近几年发现排水剂即血管加压素受体拮抗剂(Vaptans)为腹水伴低钠血症的治疗带来新的希望。选择性非肽类精氨酸加压素受体拮抗剂是低钠血症处理上的一个新选择。AVP 在水和钠的稳定上发挥重要作用，它通过3个受体即V1a、V1b 和V2 发挥作用，这些受体在体内广泛分布。Vaptans 通过与肾脏集合管上AVP V2 竞争性结合，抑制肾脏集合管对水的重吸收达到排水利尿(水利尿)，不增加电解质排泄，可显著增加患者无溶质水的排泄，纠正低钠血症［1，3～8］。

伐普坦(Vaptans)的开发是肝性腹水治疗的一个里程碑。目前应用于临床的Vaptans 有托伐普坦(tolvaptan)、沙特普坦(satavaptan)、莫扎伐普坦(mozavaptan)、利希普坦(lixivaptan)、考尼伐坦(conivaptan)等，以前两种应用较多。

1 托伐普坦(tolvaptan)

托伐普坦是目前应用研究最多的非肽类血管加压素Ⅱ受体拮抗剂，由于它的有效性和安全性，已有40多个国家批准使用，我国于2011年批准上市。其作用机制是抑制肾小管重吸收水，达到排水作用。

有关tolvaptan 的临床试验主要在亚洲进行，日本率先开展托伐普坦治疗肝硬化腹水并低钠血症的研究，取得了良好疗效。中国研究报告最多达900 余例。研究证实tolvaptan 对顽固性腹水伴低钠血症患者治疗是一个理想的利水药［1，4，5，8］。Zhang 等［9］报告39 例失代偿肝硬化腹水患者用tolvaptan(15mg/d)和利尿剂(呋塞米40～80mg/d，螺内酯80～160mg/d)治疗5～14 天，治疗后随访1 个月。tolvaptan 治疗前后平均尿量为(1969.2 ±355.55)ml vs.(3410.3 ±974.1)ml，P＜0.001，89.7%患者腹水改善，46.2%显著改善，总的有效率89.7%，肝细胞癌和肝肾综合征患者的疗效分别为84.2%和77.6%。53.8%患者治疗前有低钠血症，用tolvaptan 治疗后血清钠水平提高［从(128.1 ±4.22)mmol/L 提 高 至(133.1 ± 3.8)mmol/L，P ＜0.001］。仅有轻度药物相关不良事件，包括口渴、口干。2013年在日本用tolvaptan 7.5mg/d 治疗肝硬化腹水，短期应用tolvaptan 与安慰剂组作比较，前者体重减轻，腹水量减少和尿量增加明显，约60%患者与腹水相关的症状得到改善。并发现小剂量(3.75mg/d)也有疗效，甚至在低血清白蛋白(25g/L)时用tolvaptan 与安慰剂组相比患者体重降低明显［3］。Sakaida 等［5］报告51 例肝硬化腹水患者用tolvaptan 7.5mg/d，治疗7 天，结果有55% 患者平均体重下降，然后30 例再接受7.5mg/d 和13 例15mg/d，共7 天，治疗反应率分别为43%和23%。最近Sakaida［6］报告164 例肝硬化腹水患者多中心随机双盲安慰剂对照试验，84 例tolvaptan与利尿剂联用，80 例安慰剂对照，治疗14 天，结束时对照组患者体重降低-0.44kg(SD 1.93)，tolvaptan 组患者降低-1.95kg(SD 1.77，P=0.0163)，另外tolvaptan还可显著增加血清钠浓度。Okita 等［10］用7.5mg/d、15mg/d 和30mg/d 3 种剂量的tolvaptan 对肝硬化腹水患者进行多中心双盲试验，治疗7 天后，研究结果表明3 组治疗组患者体重和腹围减轻优于安慰剂对照组，3个治疗组患者的血清钠均保持在正常范围内。其中以7.5mg/d 时体重和腹围改变最明显。日本学者从tolvaptan 的药代动力学和药效学的角度进行研究，结果发现，tolvaptan 有高血浆浓度，且长期持续和半衰期长，在降低体重和腹水上对tolvaptan 剂量依赖性低，在尿和血清电解质上无作用，治疗的耐受性和安全性好。3.75mg/d 开始出现疗效，对传统利尿无反应患者7.5mg/d 是最佳剂量选择［11］。

2 沙特普坦(satavaptan)

Satavaptan 也是血管加压素V2 受体拮抗剂，可改善肝硬化腹水。Wong 等［7］对1 200 例肝硬化腹水患者进行双盲研究，分为无腹水并发症(1 组，463 例)，难治性腹水组(2 组，497 例)，联合或不联合利尿剂组(3组，240 例)。研究结果表明，在延缓腹水形成上satavaptan 疗效超过安慰剂组，对低钠血症患者提高血钠浓度疗效高于安慰剂组。在随访中肝硬化主要并发症、严重治疗相关事件和因不良事件引起永久性停止治疗的发生率治疗组和对照组之间差异无显著性意义。在Wong 等［12］的另一报告中指出，分别用5mg、12.5mg 和25mg 3 个不同剂量的satavaptan 观察对经腹腔穿刺治疗后的肝硬化腹水患者在腹水复发上的作用，结果不同剂量的satavaptan 均可使腹水复发率降低，显著减少穿刺术的频率(P ＜0.05)。治疗不良反应有血清肌酐增高、直立性低血压和口渴。

一项satavaptan(5mg/d、12.5mg/d 和25mg/d)和利尿剂(螺内酯100mg/d +呋塞米20～25mg/d)联合治疗148 例肝硬化腹水无低钠血症患者的随机双盲对照研究，治疗时间为14 天。结果显示在体重减轻方面，安慰剂组为-(0.36 ± 3.03)kg，治疗组分别为-(2.46 ±3.11)kg、-(2.08 ± 4.17)kg、-(2.28±3.24)kg，均高于安慰剂组。Satavaptan 引起口渴和血清钠稍增高，比安慰剂组较常见，其他不良事件两组相似［13］。

3 顽固性腹水药物治疗

约5%～10%的肝硬化腹水为顽固性腹水。由于患者对传统的利尿剂无反应，以往除了腹腔穿刺排液和TIPS 有较好疗效，而肝移植至今仍是最佳治疗选择［1］。随着肝硬化的进展，有效循环血量减少，致使肾血浆流量降低引起钠在近端肾小管重吸收增加导致对袢利尿剂和盐皮质激素拮抗剂反应小，这些复杂的血液动力学改变引起顽固性腹水。由于并发症如肝性脑病、氮质血症、肾功能不全、低钠血症和高钾血症使利尿剂的使用受到限制。反复大量穿刺(LVP)是早期治疗选择，TIPS 疗效高于LVP，内脏和外周血管收缩药(奥曲肽、盐酸米多君和特利加压素)有增加血容量作用和降低肾素-血管紧张素系统的激活，导致肾钠排泄增加。合成的血管加压素V2 受体拮抗剂已研究应用于顽固性腹水的治疗，且取得了良好效果［14，15］。顽固性腹水时容易发生并发症，如细菌性腹膜炎、肝性胸水、低钠血症和利尿剂治疗并发症等。应严密监测患者，并给予积极治疗，如为肝移植患者术前做好充分准备，为移植创造条件［16］。

新近报道螺内酯(spironolatone)的另一个治疗作用是抑制肝纤维化，降低门脉压。醛固酮是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中的一个主要肽，介导肝纤维化和门脉高压发生。Spironolatone 是醛固酮拮抗剂，在高动力循环上起作用。Luo 等［17］用鼠模型结扎胆管引起肝硬化，结扎胆管后口服螺内酯20mg·kg-1·d-1)。结果发现用螺内酯治疗可显著降低门脉压，这是与肝纤维化衰减、肝内阻力和星状细胞(HSC)受到抑制有关。在胆管结扎的鼠肝，螺内酯抑制炎症前细胞因子上调(TNF-ɑ 和IL-6)，显 著 降 低ROCK-2(Rho associated oiledcoil forming protein kinase，Rho 相关卷曲螺旋形成蛋白激酶)活性，显著增加内皮细胞NO 合成酶(eNOS)、磷酸化eNOS 和NO 效应蛋白激酶(NO effector-portein kinase G，PKG)水平，抑制肝内血管收缩，下调ROCK-2活性和激活NO/PKG 途径。因此可改善肝纤维化，用于治疗肝硬化腹水和降低门脉压。

4 非选择性β 受体阻滞剂治疗

肝硬化患者在门脉高压(PTH)前和后使用非选择性β 受体阻滞剂(NSBB)治疗。门脉高压时有胃十二指肠/肠渗透性异常，且常发现抗麦醇溶蛋白抗体和细菌移位，NSBB 治疗可改善胃十二指肠/肠渗透性，减少肠道细菌移位，通过在门脉高压上的药效学作用，可降低静脉曲张出血的危险性。

Reiberger 等［18］报告的50 例肝硬化患者，胃十二指肠/肠的渗透性异常分别为72%和59%，患者有严重的门脉高压(HVPG≥20mmHg，n=35)，有胃十二指肠/肠渗透性标记增高(尿蔗糖水平，P=0.049;蔗糖/甘露醇比例，P=0.007;肠渗透性指数;P=0.002)和细菌移位(脂多糖结合蛋白，LBP，P=0.002;IL-6，P=0.025)(与HVPG≤20mmHg 患者相比)。部分患者抗麦醇溶蛋白抗体水平增高(IgA 60%，IgG 34%)而无抗肌内膜抗体检出。因此可见胃十二指肠/肠渗透性标记、LBP 和IL-6 水平均与HVPG 增高相关。NOD2(Nucleotide-binding oligomerization domain-coataining protein 2，核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2)和TLR2(Toll 样受体)危险性改变伴有肠渗透性异常和细菌移位的标记增加。在对HVPG 患者随访下发现NSBB 能使胃十二指肠/肠渗透性改善和细菌移位减少(LBP，16%;IL-6，46%;P ＜0.001);同时随访还发现SLM(蔗糖-乳果糖-山梨醇)试验异常和LBP/IL-6 水平增高伴有静脉曲张出血的危险性增加。

肝硬化患者常显示心血管调节和氧化异常，已往对β-受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂治疗可影响血液动力学调节，特别在系统血管动力学和氧化上的作用研究较少。研究发现短期和长期β-受体阻滞剂治疗可显著降低血压(-7%)和心率(-15%)(P ＜0.01)。短期β-受体阻滞剂治疗可改善Q-T 间期(P ＜0.05)。β-受体阻滞剂短期和治疗3 周后压力感受性反射(baroreflex)敏感性和脑利尿肽增加，心排血量减少13%［19］。因此提出治疗中应严密监测血压、心率、和心排血量等血液动力学变化，以提高用药的安全性。

5 结语

Vaptans 为血管加压素V2 受体拮抗剂，目前以tolvaptan 应用研究最多，对顽固性腹水、肝水肿有明显利水作用，使体重和腹围明显减少;对伴低钠血症患者可使血钠提高，尿钠排出减少。使用剂量以7.5～15mg/d 为最佳选择剂量。使用安全，无严重不良现象事件。对肝移植患者可作为移植前的过渡治疗。Spironolactone 抑制肝纤维化和降低门脉压的治疗作用值得今后进一步研究。非选择性β 受体阻滞剂治疗的主要作用是降低门脉压，降低静脉曲张出血的危险性。由于治疗的不良反应较多，治疗中应加强监测。从肝硬化腹水的整体治疗而言，尤其是顽固性腹水伴低钠血症的患者，尽管Vaptans 疗效显著，使用安全，但TIPS 和肝移植仍是当前最佳的治疗选择。

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