非杓型高血压的研究进展

高春燕 陈丽曼 娄满（综述） 英俊岐（审校）

非杓型高血压的研究进展

高春燕 陈丽曼 娄满（综述） 英俊岐（审校）

非杓型高血压；昼夜节律；靶器官损害；时间治疗学

中国疾控中心最新研究结果显示，目前我国高血压患病人数已突破3.3亿[1]。国内外大量研究证明，和杓型高血压患者相比，非杓型高血压（nondipper hypertension，NDHT）患者夜间血压没有充分下降，是心血管危险的判断指标，和心、脑、肾等靶器官的损害密切相关，是独立于血压负荷的高危因素[2]。正确区分杓型高血压和NDHT，对高血压及其并发症的治疗和预后具有指导意义，NDHT已成为目前研究的热点问题。现就NDHT的发生机制、后果、临床意义及药物选择综述如下。

1 血压的昼夜节律变化

人的血压变化存在昼夜节律性。正常动态血压曲线为双峰一谷的长柄杓型曲线，表现为白昼有2个峰（09∶00 和 19∶00），下午有个稍低点（15∶00），而在夜间有显著的下降（03∶00）[3]，下降幅度大于10%，24小时血压波形呈杓型曲线。NDHT是高血压患者血压昼夜节律异常的其中一种类型，其定义为夜间血压下降幅度小于10%，血压昼夜节律下降或消失[4]。NDHT的患病率尚不确定，6%～10%的高血压患者为NDHT患者[5]。

2 NDHT的发生机制

NDHT的发生机制目前尚未完全明确，通常由多种原因合并引起[6]。可能涉及以下几个方面：①体力活动和睡眠质量异常：白天活动量少和夜间睡眠质量差，扰乱了自主神经昼夜节律，致使夜间血压负荷偏高，可能是夜间血压下降幅度降低的原因[7]。Yilmaz等[8]研究发现，夜间睡眠较差者发生NDHT的概率为睡眠良好者的2.95倍。②血流动力学因素：由于夜间心脏每搏输出量及心率下降不明显和（或）外周阻力明显增高，可能是导致高血压患者夜间血压下降不明显的原因。③神经、体液因素：患者夜间交感神经活性增高，迷走神经活性和压力感受器的敏感性降低，血液儿茶酚胺浓度增加可能是引起非杓型血压的原因。④水钠潴留、容量负荷增加：肾功能不全、皮质醇增多症、醛固酮增多症患者被频繁发现NDHT的事实，支持水钠潴留是NDHT的发病机制；而盐敏感高血压患者通过限盐或服用利尿药后，其NDHT被纠正的事实进一步证实了上述观点[9]。⑤动脉粥样硬化：动脉粥样硬化可以扰乱血压的昼夜自我调节系统，超敏的颈动脉血管加压感受器使夜间血压持续升高，正常的“杓型”血压曲线变成“非杓型”[10]。⑥血管内皮功能受损：由于血管壁长时间处于高水平血压的冲击，使血管内皮功能受损，血管内皮合成、释放的舒缩血管活性物质失衡，内皮依赖性的血管扩张不良，使血压进一步升高，促进了心、脑、肾等靶器官损害，导致自主神经失衡加重，从而造成血压昼夜节律消失更明显[11]。⑦阻塞性睡眠呼吸暂停综合征：此类患者由于睡眠中出现频繁觉醒，呼吸暂停，致使低氧血症，胸腔内压力发生变化，儿茶酚胺释放增多，交感神经活性增强，引起急性心胸、体液及血流动力学变化，可能是血压昼夜节律破坏的原因[12]。⑧高龄：有研究发现年龄超过80岁是异常血压节律的危险因素。可能是因为高龄高血压患者同时存在血管弹性减退、血管容量感受器和压力感受器敏感性下降、自主神经调节功能降低、夜间睡眠差等多种影响血压节律的因素。⑨其他相关易患因素：高钠饮食、吸烟、糖尿病和慢性肾病等与非杓型血压发生相关，代谢综合征患者的非杓型血压发病率明显增加[6]。

3 NDHT对机体造成的影响

已有研究证实，NDHT患者更容易发生靶器官损害，包括微量白蛋白尿、左心室肥厚、颈动脉中层厚度增加及脑血管意外等[4]。高血压患者NDHT是靶器官损害的一个标志，并可预示心脑血管疾病的危险[13]。

3.1 心脏方面

3.1.1 心血管事件 Ziegler[14]报道，NDHT患者心血管事件发生率是杓型血压患者的2.8倍。杜佳丽等[15]的研究发现，非杓型血压患者冠状动脉病变的Gensini评分均高于杓型血压患者，说明血压昼夜节律异常比节律正常者冠状动脉病变程度更严重。当夜间血压下降幅度减少时，不稳定型心绞痛、心肌梗死、心源性猝死等心血管事件发生的可能性明显增高[16]。

3.1.2 心肌重构及左心室舒张功能障碍 NDHT舒张早期的血流速度和早、晚血流速度比率下降也可以引起心脏等容舒张期延长，因此NDHT可能是心肌重构和左心室舒张功能障碍的重要因素[17]。有研究发现，非杓型血压组左室肥厚发生率为50.8%，明显高于杓型血压组的20.0%[18]。说明高血压患者夜间血压持续增高，生理波动性消失，使心血管系统较长时间处于高水平血压负荷下，容易导致和加重左心室肥厚[19]。

3.2 脑部损害

3.2.1 脑卒中 Kabutoya等[20]在对高血压患者的研究中发现，NDHT患者脑卒中的发生率高，且脑血管损伤程度比杓型患者更严重。无症状脑卒中多发生在NDHT。有研究[11]发现，多发腔隙性脑梗死患者的夜间血压下降幅度明显减小，其NDHT的发生率明显增高，即夜间血压下降幅度愈小，其腔隙性脑梗死的程度愈重。这说明NDHT可能是高血压患者发生腔隙性脑梗死的一种重要危险因素。

3.2.2 脑白质病变 程玲等[21]研究显示，NDHT与脑白质病变的严重程度相关，且有显著性的统计学意义（χ2=8.025，P=0.018）。这表明血压昼夜节律异常可能是脑白质病变进展的危险因素之一。

3.2.3 对认知功能的影响 Kilander等[22]对999例老年男性从50～70岁进行了20年的随访研究发现，全天平均血压水平高和（或）夜间血压下降幅度减少与认知功能损害相关。推测其原因可能是夜间血压升高使脑血管长期处于高压力负荷，压力因素引起的血管内皮损伤加速了动脉粥样硬化的进程，动脉粥样硬化引起脑血流动力学的变化，造成慢性脑白质受损，中度、重度脑白质疏松可引起患者认知功能的下降。

3.3 肾脏损害 NDHT是慢性肾脏病的高危因素，可加速肾功能的恶化[23]。夜间血压无生理性下降可使肾脏更长时间处于高负荷状态，导致肾小球、肾小管的结构和功能发生变化；血压昼夜节律异常可激活全身及肾脏的交感神经系统，加速肾动脉乃至全身动脉的硬化，使肾脏受到损害，肾功能降低。有研究显示，NDHT患者比杓型血压患者更容易出现微量白蛋白尿及肾小球滤过率下降[24]。

3.4 对前列腺的影响 褚琳等[25]研究发现，NDHT患者前列腺体积和前列腺体积年增长率明显高于杓型血压患者，故推测高血压患者前列腺增生可能和血压昼夜节律异常相关。其机制可能是高血压引起前列腺间质细胞凋亡下降，并促进前列腺上皮、间质细胞增殖，进而导致前列腺组织内小动脉内膜增厚硬化，且这些病变均和高血压病程呈正相关[26]。

3.5 对睡眠的影响 Mansoor等[27]对杓型血压和NDHT患者进行夜间平均活动水平比较，发现NDHT患者夜间活动水平明显升高。国内陈洁霞等[28]研究显示，NDHT患者夜间活动水平增高，睡眠质量显著下降，夜间觉醒点数增多，节律破碎指数明显增高，也进一步证实了活动及睡眠可能是影响血压昼夜节律的两个主要因素。

4 临床意义

NDHT有助于了解睡眠及清醒时血压的调节方式。NDHT目前已成为判断高血压严重程度及预后的一个重要指标，可预测靶器官的损害程度。根据NDHT波动形式的生物学特性，可为采用时间治疗学方法防治高血压提供科学的依据，使NDHT患者的血压昼夜节律恢复正常杓型曲线，提高血压的达标率，改善患者的生活质量。

5 NDHT的药物治疗

5.1 高血压的时间治疗学 高血压的时间治疗学指为特殊类型和特殊人群的高血压患者选择适当的降压药物，给予合适的给药时间，使降压效果和高血压的昼夜节律一致，使全天血压平稳下降，维持夜间血压适度下降，恢复正常的杓型血压曲线，减少血压变异性，减少心、脑、肾等靶器官损害，避免和减少心脑血管事件的发生[29-31]。

5.2 药物选择

5.2.1 利尿剂 有研究[32]证明，对于NDHT患者，噻嗪类利尿剂为一种有效的降压药物，这类药物可明显降低夜间血压并使非杓型节律恢复为杓型节律，对盐敏感型高血压患者尤为显著。肥胖NDHT患者（多属于盐敏感型）应用利尿药治疗的效果较杓型血压更明显[9]。

5.2.2 β受体阻滞剂 有研究证明，琥珀酸美托洛尔缓释片具有较高的单药达标率，作用时间更长久，可明显降低清晨高血压，并促使非杓型血压节律逆转为杓型节律[33]。

5.2.3 钙通道阻滞剂 NDHT患者晚间服用左旋氨氯地平不仅能纠正夜间高血压，还能在24小时血压控制方面有更好的收益，同时能明显提高非杓型血压患者的夜间血压达标率[34]。

5.2.4 血管紧张素转化酶抑制剂 近年有研究显示，115例未经治疗的高血压患者（约32%为非杓型），雷米普利夜间睡前服用可使24小时血压的达标率由43%增至65%，并使更多的血压昼夜节律由非杓型恢复为杓型，同时不影响白天血压的控制效果[35]。国内有研究显示，NDHT患者睡前服用盐酸贝那普利可以更好地纠正血压的晨峰现象和夜间高血压状态，有利于维持正常血压昼夜节律[36]。

5.2.5 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 Herimida等[37]研究显示，睡前服用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能独立于药物的终末半衰期，更好地降低夜间血压，使异常的血压昼夜节律逆转为正常的杓型模式。李芳等[38]研究发现，86例老年非杓型高血压患者睡前服用缬沙坦80 mg，可以抑制夜间RAAS系统，使61.6%的患者夜间血压下降，恢复为杓型曲线。近年有研究证明，替米沙坦睡前服药和清晨服药相比，能更好地控制夜间血压而不减少白天降压的效果，且NDHT的发生率减少，明显降低了清晨时段的心脑血管事件[39-41]。

5.3 联合药物的时间治疗 有研究[34]表明，联合用药患者在睡前服用其中一种降压药较清晨顿服可明显降低24小时血压水平。早晚分服药物组逆转NDHT的比率为88.16%，明显优于早晨顿服组的55.41%（P＜0.01）。因此，对顽固性高血压患者，根据与生物节律相一致的时间治疗，采用早晚分服降压药的方法，不仅可以增强降压效果、增加血压达标率，还有利于纠正血压的非杓型模式，保护靶器官。

综上所述，NDHT患者夜间血压持续在较高水平，对心脑血管等靶器官损害的危险性显著增加。因此，对高血压患者不但要控制血压水平，还要恢复其正常血压节律，从而最大限度地降低靶器官损害和心脑血管事件的发生率和死亡率。

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［1］郭佳琪.高血压患者的三不知.人人健康，2013，13：36.

［2］Hassler C，Burnier M.Circadian variations in Blood pressure：implications for chronotheraprutics.Am J Cardiovasc Drugs，2005，5：7-15.

［3］Degaute JP，van de Bome P，Linkowski P，et al.Quantitative analysis of the 24-hour blood pressure and heart rate patterns in young man.Hypertension，1991，18：199-210.

［4］Birkenhager AM，van den Meiracker AH.Causes and consequences of a non-dipping blood pressure profile.Neth J Med，2007，65：127-131.

［5］荆珊，王鸿懿，孙宁玲，等.不同时间服用复方利血平氨苯蝶啶片对非杓型原发性高血压患者血压节律和24小时动态血压的影响研究.中国全科医学，2013，16：133-139.

［6］Kanbay M，Turgut F，Uyar ME，et al.Causes and mechanisms of nondipping hypertension.Clin Exp Hypertens，2008，30：585-597.

［7］Sachdeva A，Weder AB.Nocturnal sodium excretion，blood pressure dipping， and sodium sensitivity.Hypertension，2006，48：527-533.

［8］Yilmaz MB，Yalta K，Turgut OO，et al.Sleep quality among relatively younger patients with initial diagnosis of hypertension：dippers versus non-dippers.Blood Press，2007，16：101-105.

［9］黄平，田相亭.高血压的时间治疗学.岭南心血管病杂志，2011，17：427-442.

［10］杨敏京，毕齐，冯立群，等.高血压合并颈动脉粥样硬化患者动态血压特征分析.中华老年心脑血管病杂志，2012，14：704-706.

［11］程玲，赵娇，吴卫平，等.男性高龄高血压患者腔隙性脑梗死与夜间血压下降幅度的相关性.中华老年心脑血管病杂志，2013，15：244-246.

［12］Roux F，D'Ambrosio C，Mohsenin V.Sleep-related breathing disorders and cardiovascular disease.Am J Med，2000，108：396-402.

［13］于雪芳，刘婷婷，王广阔，等.高血压患者24h动态血压的昼夜规律及变异性研究.中国心血管病研究，2011，9：409-412.

［14］Ziegler MG.Sleep disorders and the failure to lower nocturnal blood pressure.Curr Opin Nephrol Hypertens，2003，12：97-102.

［15］杜佳丽，刘梅林，田清平，等.老年冠心病患者的动态血压变化与心率变异性的关系.中华老年心脑血管病杂志，2014，16：353-356.

［16］Kario K，Pickering TG，Hoshide S，et al.Morning blood pressure surge and hypertensive cerebrovascular disease role of the alpha adrenerglc sympathetic nervous system.Am J Hypertens，2004，17：668-675.

［17］Soylu A， DuzenliMA， YaziciM， etal.Theeffectof nondipping blood pressure patterns on cardiac structural changes and leftventricular diastolic functions in normotensives.Echocardiography，2009，26：378-387.

［18］张子新，赵丹，余陆娇.原发性高血压患者血压变异性及昼夜节律与左室肥厚的关系.中国心血管病研究，2013，11：413-418.

［19］Routledge FS，McFetridge-Durdle JA，Dean CR，et al.Nighttime blood pressure patterns and target organ damage：a review.Can J Cardiol，2007，23：132-138.

［20］Kabutoya T，Hoshide S，Ishikawa J，et al.The effect of pulse rate and blood pressure dipping status on the risk of stroke and cardiovascular disease in Japanese hypertensive patients.Am J Hypertens，2010，23：749-755.

［21］程玲，赵娇，吴卫平，等.老老年原发性高血压患者脑白质病变与夜间血压下降率的相关性.中华老年多器官疾病杂志，2013，12：49-52.

［22］Kilander L，Nyman H，Boberg M，et al.Hypertension is related to cognitive impairment：a 20-year follow-up of 999 men.Hypertension，1998，31：780-786.

［23］Davidson MB，Hix JK，Vidt DG，et al.Association of impaired diurnal blood pressure variation with a subsequent decline in glomerular filtration rate.Arch lntern Med，2006，166：846-852.

［24］Turfaner N，Karter Y，Curgunlu A，et al.Blunted nocturnal fall of blood pressure in isolated clinical hypertension.Swiss Med Wkly，2009，139：251-255.

［25］褚琳，苗懿德，刘杰，等.老年男性高血压与前列腺增生的相关性研究.中华老年心脑血管病杂志，2014，16：377-379.

［26］De Nunzio C，Aronson W，Freedland SJ，et al.The correlation between metabolic syndrome and prostatic disease.Eur Urol，2012，61：560-570.

［27］Mansoor GA，White WB，McCabe EJ，et al.The relationship of electronically monitored physical activity to blood pressure，heart rate，and the circadian blood pressure profile.Am J Hypertens，2000，13：262-267.

［28］陈洁霞，周江宁，刘荣玉，等.“杓型”与“非杓型”高血压患者的静息-活动和睡眠-觉醒昼夜节律.高血压杂志，2005，13：466-468.

［29］Smolensky MH，Hermida RC，Ayala DE，et al.Administrationtime-dependent effects of blood pressure-lowering medications：basis for the chronotherapy of hypertension.Blood Press Monit，2010，15：173-180.

［30］Ayala DE，Hermida RC，Mojón A，et al.Cardiovascular risk of resistant hypertension：dependence on treatment-time regimen of blood pressure-lowering medications.Chronobiol Int，2013，30：340-352.

［31］Hermida RC，Ayala DE，Mojón A，et al.Role of time-of-day of hypertension treatment on the J-shaped relationship between blood pressure cardiovascular risk.Chronobiol Int，2013，30：328-339.

［32］郭艺芳，张海燕.血压的生物节律与高血压的时间治疗学.医学与哲学（临床决策论坛版），2007，28：7-9.

［33］Sarafidis P，Bogojevie Z，Basta E，et al.Comparative efficacy of two different beta-blockers on 24-hour blood pressure control.J Clin Hypertens（Greenwich），2008，10：112-118.

［34］英俊岐，高春燕，侯丽萍，等.小剂量左氨氯地平、替米沙坦及氢氯噻嗪同时或不同时给药降压及逆转非杓型高血压的临床分析.中华老年多器官疾病杂志，2014，13：520-523.

［35］Hermida RC，Ayala DE.Chronotherapy with the angiotensinconverting enzyme inhibitor ramipril in essential hypertension：improved blood pressure control with bedtime dosing.Hypertension，2009，54：40-46.

［36］张裕宝.琥珀酸美托洛尔缓释片和盐酸贝那普利片服药时间对非杓型高血压患者血压的影响.中国医药导报，2014，11：80-83.

［37］Hermida RC，Ayala DE，Fernández JR，et al.Circadian rhythms in blood pressure regulation and optimization of hypertension treatment with ACE inhibitor and ARB medications.Am J Hypertens，2011，24：383-391.

［38］李芳，王峥，成静，等.高龄非杓型高血压患者睡前缬沙坦治疗的疗效观察.中华老年心脑血管病杂志，2012，14：1260-1262.

［39］Hermida RC，Ayala DE，Femandez JR，et al.Comparison of the efficacy ofmorning versus evening administration of telmisartan in essential hypertension.Hypertension，2007，50：715-722.

［40］Hermida RC，Ayala DE，Calvo C，et al.ChronotIlempy of hypertension：administration-time dependent effects of treatment on the circadian pattern of blood pressure.Adv Drug Deliv Rev，2007，59：923-939.

［41］Hemida RC，Ayala DE，Fontao MJ，et al.Chronotherapy with valsartan/amlodipine fixed combination：improved blood pressure control of essential hypertension with bedtime dosing.Chronobiol Int，2010，27：1287-1303.

The research progress of non dipper hypertension

Non-dipper hypertension；Blood pressure circadian rhythm；Target organ damage；Time therapeutics

河北省科技支撑计划项目（项目编号：13277761D）；河北省衡水市科技与研究发展项目（项目编号：12004A）

作者单位：053000 河北省衡水市，河北医科大学附属哈励逊国际和平医院老年病一科

高春燕，E-mail：hsgaochunyan@sina.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.01.003

R544.1

A

1672-5301（2015）01-0008－04

2014-11-12）