MicroRNA-155与心血管疾病相关性的研究进展

黄志航 徐新 张社兵

MicroRNA-155与心血管疾病相关性的研究进展

黄志航 徐新 张社兵

作者单位：512026 广东省韶关市，汕头大学医学院附属粤北人民医院心血管内科

MicroRNAs；MicroRNA-155；心血管疾病；炎症；研究进展

MicroRNAs是一类高度保守的长度为19～25个核苷酸的非编码内源性单链小分子RNA，通常靶向单个或多个mRNA，通过降解靶mRNA或对其翻译水平的抑制而起到调节基因转录后水平的表达[1,2]。其参与细胞增殖、分化、凋亡和代谢等生物学过程[3]。研究发现，MicroRNAs可以调节人体30%左右的总基因[4]，并且在心脏发育、血管发育及血管再生中发挥举足轻重的作用[5]，故对于MicroRNAs和心血管疾病相关性的研究也日渐增多。在众多的MicroRNA中MicroRNA-155逐渐进入研究人员的视野，相关研究发现其已成为许多重要生物学过程的主要调节因子之一，在心血管疾病的发生、发展中扮演着重要的角色[6]，并且有望成为心血管相关疾病诊疗的一个新型分子靶点[7]。

1 关于MicroRNA-155

MicroRNA-155是一个典型的具有多种生物学功能的MicroRNAs家族成员之一。最初发现它在儿童Burkitt淋巴瘤中表达上调[8]。因MicroRNA-155被发现通过与其靶基因相互作用在很多肿瘤中表达失调，故它起初被看作是一个致癌MicroRNA[9]。随后相关研究还发现，MicroRNA-155与血液系统及免疫系统相关疾病密切相关[10,11]。一般情况下，成熟的MicroRNA-155表达于T细胞、B细胞、巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞等多种细胞中，并通过多种途径在免疫、炎症性疾病中发挥着举足轻重的调节作用[12]。

2 MicroRNA-155与高血压的关系

在高血压发生、发展的众多机制中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS系统）起重要的作用。其中血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ）是RAAS系统的核心，更是调节血压的关键。

近年来研究表明，MicroRNA-155是血管发生发展过程中一个重要的调节因素[13,14]。研究还发现，过表达的MicroRNA-155可以抑制血管紧张素Ⅱ诱导的α-平滑肌肌动蛋白的生成，在血管外膜的成纤维细胞分化中起着重要作用，通过调节体内MicroRNA-155的表达水平可以影响血管紧张素Ⅱ及醛固酮的产生和其信号通路的激活，故其与高血压的发病机制密切相关[15]。Sethupathy等[16]研究发现，MicroRNA-155的靶基因是血管紧张素Ⅱ-l型受体（angiotensin Ⅱ type l receptor，AGTR1/AT1R）基因，该基因3′-UTR上含有SNP位点rs5186，与高血压的发生密切相关，当该等位基因表现为1166C时，则MicroRNA-155不能抑制AT1R的翻译，此类群体易发生高血压；若该等位基因表现为1166A时，MicroRNA-155可与AT1R的3′-UTR结合从而抑制该基因表达及翻译，此类群体不容易患高血压。同时该研究发现，21-三体综合征患者的心脏中MicroRNA-155的表达较对照组明显上调，这也许是导致该类患者常出现低血压的原因。其原因之一有可能是MicroRNA-155定位于21号染色体上，而MicroRNA-155的过表达是AT1R基因抑制作用过强导致。相关研究也证实，AT1R是MicroRNA-155的作用靶点之一[17]。Liu等[18]人组建了MicroRNA-155的质粒表达载体，配合外源性AngⅡ作用于人类脐静脉的内皮细胞，发现外源性AngⅡ激活细胞外信号的相关激酶（ERK）1/2，从而影响血管内皮迁移和新生，而植入MicroRNA-155的细胞却可以抑制外源性AngⅡ诱导ERK1/2的激活，从而减少AngⅡ的压力刺激。许婵婵等[19]的研究发现，MicroRNA-155在自发性高血压大鼠的主动脉组织中表达下调，与高血压严重程度呈负相关。以上研究提示，MicroRNA-155可能通过调控血管中AT1R的表达从而参与高血压的发生与发展。这为我们以后对肾素依赖性高血压进行分子靶向治疗指明了方向。

3 MicroRNA-155与心力衰竭的关系

研究表明，心力衰竭的过程有持续性的炎症反应，大部分炎症因子如 TNF-α、IL-1β、IL-6、TGF-β等都有负性肌力的作用，可降低心肌收缩力和心输出量，导致自发性功能障碍、胰岛素抵抗、内皮损失及血液高凝状态等[20]。大量研究表明，心力衰竭患者MicroRNA存在异常表达[21]。因此，有研究人员致力于能否通过一些特定的MicroRNA水平来诊断心力衰竭，并且能否通过特异性地抑制或者诱导某些MicroRNA的表达，进而在分子水平上对心力衰竭进行干预治疗。相关文献表明，心力衰竭个体中存在MicroRNA-155的异常表达并发挥着重要的调节作用，其可能参与了心力衰竭的发生与发展的过程[22]。

有研究表明，沉默MicroRNA-155的大鼠明显较对照组更能抵抗脑脊髓炎引发的炎性反应[23]。这提示MicroRNA-155有促进炎症的作用。研究者还通过MicroRNA微点阵分析技术发现，心力衰竭患者MicroRNA-155的表达是上调的[24]。这也印证了上述的观点。尽管目前的研究发现心肌细胞中不存在MicroRNA-155，但心力衰竭小鼠MicroRNA-155的表达却是升高的[25]，提示MicroRNA-155与心力衰竭的发生发展有着密切的联系。其病理生理过程有可能是MicroRNA-155参与了免疫系统活化，进而引发了体内的炎症反应。同时，MicroRNA-155可能通过对血管紧张素Ⅱ的调控起到一定的作用。因为个体发生心力衰竭时，交感神经兴奋性增强、RAAS系统等的激活也起到一定的代偿调节作用。

4 MicroRNA-155与冠心病的关系

4.1 MicroRNA-155与冠心病的概述 巨噬细胞通过吞噬氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）后引发的炎症反应是动脉粥样硬化相关病变的基础。近年来有关MicroRNAs在冠心病中的作用的研究备受关注。研究表明，MicroRNA有可能作为一种新型的生物标志物在冠心病患者的诊疗中发挥着重要的作用[26]，并有望成为冠心病诊疗的一个新型的分子靶点[8]。而在众多的MicroRNA中，MicroRNA-155作为一个多功能的MicroRNA分子，参与了多种炎症因子的调节。研究发现，慢性炎症、脂质的聚集及肾素-血管紧张素系统等在冠状动脉粥样硬化的发生和发展中起着重要的作用[27]。

4.2 MicroRNA-155在冠心病中的作用机制 研究人员用OX-LDL处理THP-1巨噬细胞后发现MicroRNA-155发生显著上调，用LNA（Locked nucleic acid）技术来封闭THP-1中内源性MicroRNA-155后发现由OX-LDL诱导的脂质摄取能力显著提高，清除受体（凝集素样OX-LDL受体1、CD36和CD68）表达明显上调，细胞因子IL-6、1L-8及TTNF-α等表达也增加[28]。尚菲等[29]和Zhu等[30]研究发现，MicroRNA-155通过下调清道夫受体、抑制促分裂素原活化蛋白激酶10基因（MAPK10）等方式减缓动脉粥样硬化的进程。Zhu等[31]和Sun等[32]研究还表明，MicroRNA-155通过多种分子通道对血管内皮起着多种调节作用。然而，Nazari-Jahantigh等[33]研究发现，MicroRNA-155通过靶向抑制B细胞淋巴瘤/白血病-6基因（Bcl-6）的表达进而促进动脉粥样斑块的形成，维持并增强了血管的炎症。故目前MicroRNA-155在冠心病中的作用仍存在争议。

4.3 MicroRNA-155在冠心病中的表达水平 Yao等[34]将研究对象分为胸痛综合征、急性心肌梗死（AMI）、不稳定型心绞痛及稳定型心绞痛四个组，检测发现MicroRNA-155在急性冠脉综合征（ACS）患者的外周血单核细胞、血浆中表达下调了近60%。Fichtlschmerer等[35]的研究也证实MicroRNA-155在冠心病患者中的表达水平是下调的。然而，Diehl等[36]从5例慢性冠状动脉粥样硬化心脏病患者和5例ACS患者的血浆中分离出微粒（microparticle），检测发现微粒中MicroRNA-155在ACS中的表达是上升的。究其原因，Fichtlscherer[35]课题组发现的冠状动脉疾病患者血浆中MicroRNA-155表达下降的原因很可能是血浆微粒下降导致。无论如何，多数研究表明，MicroRNA-155在冠心病中表达异常。

AMI后的先天性免疫激活可以导致一个强烈的急性炎症反应，严重时可促使心室破裂。Zidar等[37]将50个因心肌梗死死亡患者的心脏组织分为心室破裂组23个及无心室破裂组27个，对比后发现，心室破裂组的MicroRNA-155表达显著下调，表明其在这个强烈的炎症反应中起到调节作用。为了评估AMI患者出院后再次发生心脏不良事件的风险，Matsumoto等[38]通过高通量检测技术对AMI患者出院时的血清进行检测，发现MicroRNA-155在AMI患者出院后出现不良事件的人群中表达水平是上调的，与幸存者相比，MicroRNA-155的表达水平约升高了4倍。因此，MicroRNA-155也许可以被用来作为预测该病结局的标志物之一。

4.4 MicroRNA-155与心肌损伤及心肌修复的关系 Liu等[39]研究发现，MicroRNA-155通过对参与细胞坏死通路的基因RIPI（receptor interacting protein 1）表达下调，抑制了过氧化氢诱导下的心肌干细胞坏死，从而提高心肌干细胞移植后的存活率。由此可知，MicroRNA-155对于心肌梗死后心肌细胞的存活起到一定的调节作用，其可能成为AMI患者行分子靶向治疗的切入点。

5 MicroRNA-155与病毒性心肌炎及扩张型心肌病的关系

Corsten等[40]发现，急性病毒性心肌炎患者及小鼠的浸润性巨噬细胞和T淋巴细胞中MicroRNA-155的表达明显上调。而在小鼠中，抑制MicroRNA-155的表达能减少T淋巴细胞活化，减弱单核-巨噬细胞的心肌浸润，继而降低心肌损害程度。由此可见，MicroRNA-155对于心肌损伤的修复起到了重要的作用，故MicroRNA-155对于病毒性心肌炎的特异性诊疗有一定的价值。有研究还发现，低表达的MicroRNA-155还与扩张性型心肌病密切相关[41]。

6 结语

MicroRNA-155在心血管疾病中的生理、病理机制尚未完全明确，相关的具体作用及调节机制尚存争议，但其与心血管疾病的密切关系已被不断明确，它有可能成为心血管相关疾病筛选的生物指标及靶向治疗的靶点。

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Relevant research progress of the relationship between MicroRNA-155 and cardiovascular disease

MicroRNAs；MicroRNA-155；Ardiovascular disease；Inflammation；Research progress

徐新，E-mail：03xuxin@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.01.004

R54

A

1672-5301（2015）01-0012－04

2014-11-18）