炎症与心房颤动的关系研究进展

宋学莲 齐晓勇 李英肖

炎症与心房颤动的关系研究进展

宋学莲 齐晓勇 李英肖

心房颤动； 炎症； 关系

心房颤动（房颤）是临床上常见的一种心律失常，约占因心律失常住院患者的1/3，其在发达国家的人群发病率为1.5%～2.0%，并且随年龄的增长而升高。房颤增加血栓栓塞风险，可使脑卒中风险增加1.6～3.5倍[1]。大量研究显示炎症是房颤发生的一个关键因素，主要是因为动物房颤模型和临床房颤患者的血清、心肌组织中炎性标志物增加，实验性抗炎治疗有效。本文将从多层次阐述炎症与心房颤动之间的密切关系。

1 炎症与房颤的关系

自从1997年Bruins等观察到冠脉搭桥术后新发房颤显著增多，经过10多年的深入研究，已有大量结果表明炎症与房颤关系密切[2]，血清炎性标志物水平关系到房颤的发病和预后[3]。Giovanni等[4]发现在心脏手术后炎症反应最高峰时房颤的发生概率达到最高。炎症同时可增加多种心血管疾病并发房颤的风险，包括心衰[5]、冠心病[6]及高血压[7]。

1.1 房颤与炎症相关性疾病 在过去的20年里，低水平炎症反应在心血管疾病中的作用已得到公认。Andrade等[8]报道，心衰和心肌病患者发生房颤的风险较健康人高4～6倍。①在心衰的发展进程中，炎症参与调节组织纤维化、凋亡等信号传导通路的激活，促进心脏重构，发生在心房中的重构累积则构成房颤发生的基质。一项针对心衰患者的社区调查研究显示，有房颤病史的舒张性心衰患者血清中，炎性标记物肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平显著增高[9]。②冠心病是由脂质介导的涉及全身炎症反应的综合性疾病。房颤在急性心肌梗死后发生率明显增加，尤其是心梗早期，即明显的炎性反应阶段。一项针对冠心病人群的队列研究显示，白介素-6（IL-6）是房颤发生的独立影响因素[10]。③ Schiffrin等[7]报道，高血压可增加房颤风险，这主要与高血压患者系统性炎症反应有关。以上观察结果表明，系统性炎症可通过多种心血管疾病增加房颤发生风险。

1.2 房颤与炎症浸润 免疫细胞向受损组织迁移是炎症反应的重要过程。已有研究观察到房颤患者心房组织中存在白细胞浸润，其分泌的髓过氧化物酶MPO在房颤进展和心房纤维化过程中起到关键作用[11]。心脏搭桥术后房颤患者较窦性心律患者血清MPO水平明显增高，心房组织中MPO沉积显著增多。相对于正常野生型房颤小鼠，MPO基因敲除型小鼠心房纤维化水平明显降低，但缓慢注入Ang-Ⅱ后房颤发生率大幅度增加。该研究从基因角度证实了炎细胞分泌产物MPO是心房结构重构的关键因素，可增加房颤的易感性[11]。Yamashita等[12]发现在房颤患者的左心耳组织中，尤其在心内膜及心内膜下，巨噬细胞迁移比率、黏性分子和炎性因子分布均较高。以上实验从细胞、分子水平证实房颤与炎症浸润相关。

1.3 炎症与心房纤维化的关系 心房重构作为房颤发生和维持的基础，主要包括电重构和结构重构。心房纤维化是心房结构重构的主要特征，大型前瞻性观察研究——DECAAF研究[13]，应用3D延迟强化MRI定量测定心房组织纤维化程度（延迟增强显像可精确描述心肌瘢痕，同时对非缺血性心肌病纤维化及射频消融造成的瘢痕也有良好的评估效果），发现心房纤维化与射频消融术后房颤复发呈正相关，纤维化程度每增加1%，术后总体复发率可增加6%。Sonmez等[14]应用Ⅲ型前胶原氨基端前肽（PⅢNP）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）评估心房结构纤维化程度，发现持续性房颤患者血浆中PⅢNP、MMP-9较窦性心律者明显升高［1101（500～1960）pg/ml比 6710 （2370～9950）pg/ml，P＜0.01；104（81～179）pg/ml比 404（162～564）pg/ml，P＜0.01］。同一研究分析发现，中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平房颤患者血浆中较高［2.1±1.0 比 2.7±1.1，P=0.02；（4.2±1.9）mg/L 比（6.0±4.7）mg/L，P=0.04］。这一结果在一定程度上反映了房颤、结构重构、炎症之间的关系。在对房颤患者进行尸检研究发现，房颤患者心房组织心内膜下炎性吞噬细胞标记和纤维化程度成正比，这与先前炎症和纤维化程度之间正性关系的研究结果是一致的[15]。

2 房颤与炎性标志物

许多研究已验证房颤时炎性标志物的血清水平，包括 C 反应蛋白（CRP）、IL-6、IL-8、TNF-α 等均与房颤发生有关。

2.1 CRP CRP是由肝细胞合成的非特异性炎性标志物。先前已有研究证实，相对于无房颤病史患者，房颤患者血清中CRP水平明显增高。进一步研究发现，持续性房颤患者CRP水平较阵发性房颤高[16]。循环中高水平CRP往往与电复律和导管消融术后房颤复发有关。当机体受到长时间消融引起组织损伤时可导致血浆中CRP含量急剧升高，这是机体对心房内应激损伤的反应，活化的炎症细胞可分泌大量的促炎症细胞因子，进而又可促进CRP分泌，如此形成瀑布样放大作用。因此，CRP在房颤发生与炎症的关系中起枢纽作用[17]。卒中是房颤的主要并发症，已有研究报道房颤患者卒中风险与炎症相关。Hs-CRP水平与卒中风险因素（如糖尿病、高血压）呈正相关，同时与死亡率及缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡复合终点事件相关联[18]。

2.2 IL-6 IL-6由淋巴细胞产生，可直接刺激炎症反应，同时可通过抑制TNF-α信号通路和激活抗炎因子IL-10产生抗炎作用。最近一项荟萃分析报道，普通人血液中IL-6水平与房颤发生率呈正相关；并且血清中IL-6水平较高者电复律和导管消融术后房颤复发风险较高[19]。Roldan等[20]在对930例持续/阵发性房颤患者的长期随访（＞2年）中发现，血清IL-6水平与不良事件发生率和死亡率具有独立相关性。Marcus等[21]在一项病例对照研究中证实，有无房颤病史的患者CRP和IL-6水平无差别，但是房颤发作期间抽取的血样中二者血清水平较窦性心律时明显增高，分析可能是房颤时这些炎症急性期反应物的产生增加。

2.3 TNF-α TNF-α由巨噬细胞、淋巴细胞等多种免疫细胞合成，刺激急性免疫细胞反应，诱导炎症发生。Li等[22]通过对305例房颤患者和105例窦律患者进行病例对照研究，发现房颤患者血清TNF-α水平较窦性心律者高，亚组分析发现永久性、持续性房颤患者较阵发性房颤患者高［10.1（5.7～12.4）pg/ml、8.0 （5.6～10.9）pg/ml、6.8 （3.4～11.3）pg/ml，P＜0.05］。Pinto 等[23]对慢性非瓣膜房颤患者进行3年随访，多变量分析发现，患者入院时IL-6、TNF-α水平可预测随访期间卒中风险。Ren等[24]认为，众多证据显示TNF-α在心房重构包括电重构、结构重构、收缩性和自律性重构中起重要作用，其可能成为房颤治疗的新型潜在治疗靶点。

2.4 IL-8 IL-8由多种细胞产生，包括巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞，其主要促进白细胞的迁移和诱导吞噬作用，同时可增加内皮细胞活化，调节与血栓生成有关的血小板-血小板和血小板-白细胞相互作用。Li等[22]通过病例对照研究，发现IL-8与房颤发生风险独立相关（P＜0.05），但是在校正年龄、性别、种族、BMI等相关因素后，发现血清中IL-8浓度在阵发性、持续性、永久性房颤中无区别（P=0.37）。

2.5 其他 除上述标记物外，一些新型炎性标记物如单核细胞趋化蛋白CCL-2[25]、炎性细胞产生的血浆糖蛋白 YKL-40[26]、生长分化因子GDF-15[24]等也被证实与房颤的发生发展有关。其中GDF-15血清水平与接受抗凝治疗的房颤患者卒中、主要出血和死亡风险独立相关[27]。

3 炎症与房颤血栓的形成

房颤可引起机体的高凝状态和血栓形成。Cianfrocca等[28]进一步研究指出，血浆中CRP水平增高与房颤患者左心房血栓形成相关。炎症在房颤血栓形成过程中的多个过程均有涉及。

3.1 内皮受损/功能障碍 房颤造成心房中血液静息或湍流，进而诱导内皮受损或功能障碍。心房内皮受损激活可产生细胞因子的炎症细胞，触发炎性反应。有学者指出[29]，依据“内皮介导动脉血管扩张”这一基本原理，使用超声影像测量技术建立的“血流介导动脉扩张”（flow-mediated dilation，FMD）内皮功能评估测量技术，对80例接受射频消融术的房颤患者进行内皮功能评估，结果发现与对照组相比，术后房颤患者FMD水平较窦性心律患者明显降低（P<0.01）。

3.2 血小板和内皮细胞活化 内皮受损/功能障碍可引起血小板和内皮细胞活化，二者相互作用可诱导P-选择素（一种黏附分子）的表达。Lim等[30]对55例房颤射频消融术后患者进行研究，将其分为房颤诱发组（n=20）、心房起搏组（n=20）和对照组（n=15），发现P-选择素和凝血酶生成在房颤诱发组和心房起搏组均明显增加，内皮功能障碍程度（P<0.01）和血小板源性炎症水平（P<0.01）在房颤诱发组显著增加。该研究认为，P-选择素与其配体P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）结合可促进白细胞或单核细胞与内皮细胞连接和交互作用，进而产生炎症介导的栓塞环境。其他相关研究发现，房颤射频消融术后维持窦性心律患者血小板活化程度降低，内皮功能改善，相关炎性标志物水平降低[31]。

3.3 凝血瀑布激活 内皮损伤促进心内膜下组织释放组织因子，游离的组织因子遇到暴露的血管内皮即可启动凝血级联反应（凝血瀑布），使栓塞风险增加。Cao等[32]报道，慢性房颤患者血浆组织因子水平和中风风险与血浆IL-6独立相关。

4 抗炎药物与房颤

4.1 他汀类药物 随着他汀类药物临床应用的增多及基础研究的深入，人们发现他汀类有独立于降脂作用之外的其他作用，称之为他汀类药物的多效性。相关动物模型的研究发现阿托伐他汀可缩短房颤时程，延长心房有效不应期，缩短心房内传导时间及降低心房组织的炎症反应。ARMYDA-3[33]研究首次证实择期心脏手术前1周给予阿托伐他汀（40 mg/d）可显著减少术后新发房颤（35%比57%，P=0.017），使房颤发生危险降低 61%（P=0.017），并缩短住院时间（P=0.001）。Pena等[34]报道，CRP 水平升高的患者随机应用瑞舒伐他汀和安慰剂治疗，瑞舒伐他汀组房颤风险明显降低。然而关于他汀在房颤治疗中的作用研究结果并不一致，有荟萃分析指出他汀降低电复律和药物复律后房颤复发率的作用证据不足[35]。

4.2 糖皮质激素 糖皮质激素的抗炎效应在房颤防治方面的作用已得到证实。预防性应用泼尼松治疗可明显降低心动过速介导的心房重构和房颤易感性及CRP水平，而抗炎效应较弱的布洛芬则无此作用[36]。有学者报道，中间剂量（相当于地塞米松50～210 mg）糖皮质激素即可降低射频术后3天内的房颤复发[37]。但由于糖皮质激素潜在的副作用，如升高血糖、感染、胃肠道出血，限制了其在临床的常规应用。

4.3 维生素 维生素C（VC）和维生素E（VE）是经济、安全的抗氧化剂和自由基清除剂。Rodrigo等[38]通过观察206例心脏手术患者，发现额外给予VC、VE和鱼油联合使用较安慰剂组可明显降低心脏手术后房颤发生率（9.7%比32.0%，P<0.01），药物治疗组患者体内NADPH、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-P）水平较安慰剂组分别高24.0%、17.1%和19.7%（P<0.05）。该研究认为，VC、VE和鱼油联合使用可通过提高抗氧化物水平、减少氧化应激和炎症水平降低房颤发生率。近期有荟萃分析报道[39]，口服VC可明显降低心脏手术后房颤发生 （OR=0.50，95%CI 0.27～0.91，P=0.02）。但是部分学者认为，维生素对于降低心房快速起搏模型房颤易感性无效，其不能抑制房颤机制，改善心房重构[40]。

4.4 鱼油 鱼油中含有丰富的长链n-3多不饱和脂肪酸（PUFAs），如二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），有抗炎、抗氧化作用，目前认为其可降低心血管病风险[41]。近期多个荟萃分析显示，鱼油中的PUFAs可显著降低术后房颤发生[39,42]。但是PUFAs对于房颤的临床价值仍有争议。2012年发表于JAMA杂志的一项国际多中心、回顾性研究——OPERA研究，通过围手术期随机给予鱼油胶囊（PUFAs）或安慰剂治疗，发现PUFAs并不能降低心脏手术后新发房颤的风险（30.0%比30.7%，OR=0.96，95%CI 0.77～1.20，P=0.74）[43]。

综上所述，已有越来越多的证据支持炎症与房颤之间的密切关系，但其具体的相关机制尚需更深入的研究阐明。尽管多种炎性标志物在临床房颤管理中的实际价值尚未明确，同时抗炎药物的临床作用有限，但是炎症作为这一多因素心律失常的重要病理过程，为房颤的治疗提供了新的研究靶点。

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The research progress of relationship between inflammation and atrial fibrillation

Atrial fibrillation； Inflammation； Relationship

050000 河北省石家庄市，河北省人民医院心脏中心

齐晓勇，E-mail:hbghxiaoyong_q@126.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．10．002

R541.6

A

1672-5301（2015）10-0869-05

2015-07-14）