可溶性髓样细胞触发受体-1和可溶性血红蛋白清道夫受体水平在重症肺炎诊断和预后判断中的价值

范春红 李时悦 李 明 邓洁瑜 范惠群 罗智聪

1.广东省佛山市顺德区桂洲医院呼吸内科，广东佛山 528305；2.广州医科大学附属第一医院呼吸内科，广东广州 510120

重症肺炎是一种严重的呼吸道感染性疾病，病死率很高，我国每年约有20 万例重症肺炎患者死亡，病死率高达50%以上，重症肺炎已成为威胁人类健康的严重临床问题。目前临床常用的感染监测指标存在敏感性和特异性差，在重症肺炎的诊治上存在明显的局限性。 髓样细胞触发受体-1（TREM-1）是一种免疫球蛋白受体，在感染等刺激下，释放到体液或血液中成为可溶性髓样细胞触发受体-1（sTREM-1）。有研究报道[1]，肺炎患者的血浆sTREM-1 水平显著高于正常对照人群。那么，重症肺炎患者的诱导痰中sTREM-1 水平与病情的关系如何，目前鲜有文献报道。 可溶性血红蛋白清道夫受体（sCD163）是存在于血清或组织液中，sCD163 可以引起炎症介质释放， 促进炎性反应，在败血症、脓毒症等疾病中，sCD163 是一种重要的血清标志物[2]。 那么，sCD163 在重症肺炎是否也是一种重要的生物标志物，目前国内未见有关文献报道。 目前，诱导痰的检验技术已在慢性咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等疾病中广泛使用，为此，本研究通过对重症肺炎患者诱导痰中的sTREM-1、sCD163 水平的检测分析，探讨两者在重症肺炎的诊治及预后中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 重症肺炎组 2013 年6 月～2014 年8 月在广东省佛山市顺德区桂洲医院（以下简称“我院”）呼吸内科住院的45 例重症肺炎患者，男28 例，女17 例，年龄48～76 岁，平均（59.63±11.85）岁。诊断标准符合2007 年美国胸科协会/感染协会制订的重症肺炎标准[3]。（1）主要标准：①需有创的机械通气；②感染性休克。（2）次要标准：①多肺叶浸润；②呼吸频率≥30 次/min；③定向力障碍或意识障碍；④尿素氮≥20 mg/dL；⑤低体温（T＜36℃）；⑥PaO2/FiO2≤250；⑦白细胞减少（＜4×109/L）；⑧血小板减少（＜10×109/L）；⑨低血压需液体复苏。入选患者符合1 项主要标准或3 项次要标准。剔除严重免疫缺陷性疾病患者（如HIV 感染）及使用≥1 mg/（kg·d）强的松等激素超过1 个月的患者。 随访治疗后的患者，28 d 内生存的患者归为存活组（n=27），28 d 内死亡的患者归为死亡组（n=18），剔除观察期少于7 d 的患者。

1.1.2 普通肺炎组 收集同期在我院呼吸内科住院的普通肺炎患者20 例，男13 例，女7 例，年龄51～72岁，平均（58.84±7.81）岁。诊断标准符合我国2006 年社区获得性肺炎的诊断和治疗指南标准[4]。

1.1.3 正常对照组 收集同期在我院体检中心体检的健康人员20 名，其中男12 名，女8 名，年龄47～66岁，平均（55.30±8.23）岁。

所有入选者均告知研究目的，签署知情同意书，并经我院医学伦理委员会批准。 三组年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 标本的收集 分别留取正常对照组、普通肺炎患者入组当天，以及重症肺炎患者（存活组和死亡组）入组后第1、4、7 天，出院或死亡当天的诱导痰，所有诱导痰经离心处理后吸取上清液存于EP 管，置于-80℃冰箱，用于sTREM-1 和sCD163 的测定。

1.2.2 诱导痰的采集 所有重症肺炎患者均为有创机械通气，吸净气道内痰液后，用30 g/L 高渗盐水5 mL进行雾化诱导，雾化15 min 后在下气道吸取痰液。 正常对照组、普通肺炎患者先清洁口鼻腔后，用30 g/L高渗盐水5 mL 超声雾化15 min，双氧水漱口，咳痰1 g以上。

1.2.3 指标的测定 诱导痰中的sTREM-1、sCD163 水平的测定均采用ELISA 法，试剂盒购置美国R&D 公司。

1.3 统计学方法

采用SPSS 18.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用LSD-t 检验，多组间比较采用ANOVA 方差分析。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。 应用受试者工作特征曲线（ROC）分析重症肺炎的诊断效能。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组第1 天三组诱导痰sTREM-1、sCD163 水平变化

重症肺炎组的诱导痰sTREM-1、sCD163 水平均显著高于普通肺炎组、正常对照组，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。 普通肺炎组sTREM-1、sCD163 水平均高于正常对照组，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 三组诱导痰sTREM-1、sCD163 水平比较（±s）

表1 三组诱导痰sTREM-1、sCD163 水平比较（±s）

注： 与正常对照组比较，*P ＜0.05； 与普通肺炎组比较，#P ＜0.05；sTREM-1：可溶性髓样细胞触发受体-1；sCD163：可溶性清道夫受体

组别 例数 sTREM-1（pg/mL） sCD163（ng/mL）重症肺炎组普通肺炎组正常对照组45 20 20 70.31±17.21*#44.77±15.34*17.25±5.45 314.22±61.41*#187.77±59.36*23.91±9.18

2.2 重症肺炎患者存活组与死亡组诱导痰sTREM-1水平变化

存活组的诱导痰sTREM-1 水平经治疗后逐渐下降，出院当天低于入组第1、4、7 天的水平（P ＜0.05）。死亡组诱导痰sTREM-1 水平在入组第1、4、7 天均处于高水平，在死亡当天水平最高，显著高于入组第1、4、7 天水平（P ＜0.05）。 死亡组诱导痰sTREM-1 水平在同时间点均高于存活组（P ＜0.05）。 见表2。

表2 重症肺炎存活组与死亡组诱导痰的sTREM-1水平比较（pg/mL，±s）

表2 重症肺炎存活组与死亡组诱导痰的sTREM-1水平比较（pg/mL，±s）

注：与本组第1 天比较，*P ＜ 0.05；与本组第4 天比较，#P ＜ 0.05；与本组第7 天比较，▲P ＜ 0.05；与存活组同期比较，**P ＜ 0.05；sTREM-1：可溶性髓样细胞触发受体-1

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2.3 重症肺炎患者存活组与死亡组诱导痰sCD163 水平变化

存活组的诱导痰sCD163 水平呈下降趋势，出院当天水平明显低于入组第1、4、7 天的水平，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。 死亡组诱导痰sCD163 水平随着时间的推移呈增高趋势，在死亡当天水平高于入组第1、4、7 天水平（P ＜0.05），入组第7 天的水平高于第1、4 天水平，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。死亡组诱导痰sCD163 水平在同时间点均高于存活组，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。 见表3。

2.4 sTREM-1、sCD163 诊断重症肺炎的ROC 曲线

ROC 曲线结果：sTREM-1、sCD163 的曲线下面积（AUC）分别为0.828（95%CI：0.733～0.923）、0.765（95%CI：0.665～0.865）， 联合检测sTREM-1、sCD163的AUC 为0.846（95%CI：0.761～0.931），诊断效能较高（见图1）。以最大约登指数（Youden's Index）作为标准，cut off 值为42.91 时，sTREM-1 诊断重症肺炎的敏感性为78.4%， 特异性为69.2%， 阳性预测值为69.5%， 阴性预测值68.7%；cut off 值为193.13 时，sCD163 诊断重症肺炎的敏感性为65.7%， 特异性为92.3%，阳性预测值为82.6%，阴性预测值为53.7%。

表3 重症肺炎存活组与死亡组的诱导痰sCD163 水平比较（ng/mL，±s）

表3 重症肺炎存活组与死亡组的诱导痰sCD163 水平比较（ng/mL，±s）

注：与本组第1 天比较，*P ＜0.05；与本组第4 天比较，#P ＜0.05；与本组第7 天比较，▲P ＜0.05；与存活组同期比较，**P ＜0.05；sCD163：可溶性清道夫受体

组别 例数 入组第1 天 入组第4 天 入组第7 天 出院或死亡当天存活组死亡组27 18 279.08±74.12 366.93±80.57**245.64±63.77 371.56±73.37**224.13±71.54*432.25±88.34*#**175.24±65.43*#▲465.42±98.29*#▲**

图1 诱导痰可溶性髓样细胞触发受体-1及可溶性清道夫受体的ROC 曲线

3 讨论

重症肺炎是一种常见的呼吸系统的危急重症，易导致多种严重的并发症，累及多个器官，病程危重，死亡率较高，早期诊断及治疗是关键。目前，传统的重症肺炎的监测指标性能不佳，因此，寻找早期敏感的监测指标对于重症肺炎的早期治疗及预防意义重大。炎性反应在重症肺炎的转归中发挥着重要作用，而sTREM-1 是新近发现的感染性疾病一个新的预警指标， 在炎症性疾病的诊断方面有一定的临床价值。sCD163 是巨噬细胞活化的一个标志[5]，可引起炎症介质释放，促进炎性反应。因此，本研究选择测定诱导痰的sTREM-1、sCD163 的水平浓度变化，探讨sTREM-1、sCD163 在重症肺炎发生、发展中的临床意义。

TREM-1 是一种主要分布于中性粒细胞及单核细胞上的细胞膜表面受体，与感染的发生有密切联系。sTREM-1 是TREM-1 的可溶形式， 在细菌感染时，TREM-1 的表达会明显增加， 更多的sTREM-1 会释放入血清、组织液、灌洗液等，其水平会明显上调。 在感染性疾病方面， 其有望成为一种新的炎症标志物。Gibot 等[6]在社区获得性肺炎患者和呼吸机相关性肺炎患者的肺泡灌洗液检测的sTREM-1 水平较非肺炎组明显增高，sTREM-1 是有价值的诊断标志物，可以鉴别感染性肺炎和非感染性肺炎，这也得到多数研究者证实[7-10]。 戴然然等[11]研究显示，细菌性重症肺炎患者血清sTREM-1 水平显著高于非重症肺炎患者，sTREM-1 水平的变化可能与肺炎病情严重程度有关。 唐朝霞等[12]的研究发现，重症肺炎患者血清sTREM-1 水平显著高于普通肺炎患者，sTREM-1 可能参与重症肺炎的炎性反应过程。也有一些研究者的观点与上述研究结果相左，廖瑾莉等[13]的研究认为sTREM-1 诊断老年重症肺炎的敏感性不高。 阳永珍等[14]研究发现sTREM-1 对肺炎的诊断效能低，要更多的参考其他检测指标。 本研究中，重症肺炎组较普通肺炎组的诱导痰sTREM-1 水平明显升高， 普通肺炎组较正常对照组也明显升高， 差异均有统计学意义， 这提示sTREM-1 可能参与了重症肺炎的发病过程，并与肺炎的病情严重程度有关。 重症肺炎存活组诱导痰sTREM-1 的水平经治疗后逐渐下降， 而死亡组则与之相反，始终处于较高的水平，到死亡当天水平升至最高。 sTREM-1 水平急剧升高，死亡组患者的炎性反应会明显加强，促炎介质不断释放，从而导致机体内抗炎介质和促炎介质平衡被破坏，病情会进一步加重。 研究提示诱导痰sTREM-1 水平能够反应重症肺炎患者的预后， 动态检测sTREM-1 水平变化有利于评估预后。

血红蛋白清道夫受体（CD163）是一种仅表达在单核巨噬细胞的跨膜糖蛋白，sCD163 是CD163 一种以可溶性形式存在于血液或组织液中，亦称可溶性血红蛋白清道夫受体。在炎症刺激等作用下，单核-巨噬细胞膜上的CD163 分子会脱落形成sCD163。 肿瘤、感染等疾病的作用下， 巨噬细胞过度表达，CD163 脱落到血液或组织液中，sCD163 水平会明显升高，是巨噬细胞活化的一个标志物。 目前的研究发现sCD163在调节炎性反应起着重要平衡作用[15]，研究发现，类风湿性关节炎患者血清中sCD163 明显增高， 因而sCD163 被认为是新的具有诊断意义的炎性疾病血清学标志物[2]。 Schaer 等[16]分别检测了严重细菌感染患者血清sCD163 水平，研究结果发现严重细菌感染患者血清sCD163 水平均高于正常对照组（P ＜0.05）。国内一些学者研究发现[17-18]，脓毒症患者血浆sCD163的表达水平均明显高于非脓毒症者和健康对照者，sCD163 可能是脓毒症患者的早期诊断评估指标。 国外的同行研究也认为sCD163 与脓毒症关系密切[19-20]，他们研究结果显示sCD163 在严重脓毒症组中高于非感染组，sCD163 可能是脓毒症早期敏感指标。王祥德等[21]研究表明sCD163 可能在糖尿病动脉粥样硬化方面有一定的促进作用。 而sCD163 与重症肺炎的关系却很少有相关报道， 本研究对sCD163 在重症肺炎中的作用进行了初步研究。 结果显示，重症肺炎组诱导痰入组第1 天的sCD163 水平均值为（314.22±61.41）ng/mL，较普通肺炎组[（187.77±59.36）ng/mL]明显升高（P ＜0.05）， 而普通肺炎组sCD163 较正常对照组[（23.91±9.18）ng/mL]明显升高（P ＜0.05）。 随着感染的加重，巨噬细胞膜表面的CD163 分子脱落增多，sCD163浓度水平会急剧上升，sCD163 水平可能与炎性反应剧烈程度相关。 由此可见， 早期检测患者诱导痰的sCD163 水平，有助于重症肺炎的早期诊断，其水平的高低也可以反映肺炎患者的病情严重程度。随着治疗时间的推移， 重症肺炎存活组的诱导痰sCD163 水平呈下降趋势，出院当天较第1、4、7 天均明显下降（P ＜0.05）。 死亡组的sCD163 水平则呈上升趋势，死亡当天的诱导痰sCD163 水平均显著高于第1、4、7 天的水平。 研究结果提示，诱导痰sCD163 水平升高，预示着预后不佳；反之，病情好转，sCD163 水平的变化直接影响到感染后机体病情变化及预后。动态监测诱导痰sCD163 水平，可以及时调整治疗方案，降低死亡率，改善患者预后。

比较sTREM-1 和sCD163 诊断重症肺炎的ROC曲线下面积，分别为0.828（95%CI：0.733～0.923）和0.765（95%CI：0.665～0.865），sTREM-1 的AUC 高于sCD163 的AUC，诊断价值稍高。sTREM-1 的cut off值为42.91 pg/mL 时，其诊断重症肺炎的敏感性为78.4%，特异性为69.2%，其敏感性略高，而特异性稍低；sCD163的cut off 值为193.13 ng/mL 时，其诊断重症肺炎的敏感性为65.7%，特异性为92.3%，其敏感性不高而特异性较好，很可能与样本量较小有关，在以后的研究中应该加大样本量。sTREM-1 和sCD163 联合检测后的AUC 为0.846（95%CI：0.761～0.931），较sTREM-1、sCD163 的诊断效能都高， 联合检测诊断重症肺炎比单一指标更有意义，两者相互补充，可以提高重症肺炎的诊断准确率。 重症肺炎患者早期联合测定sTREM-1 和sCD163 的水平有助于提高诊断效能，有利于早期进行综合治疗，提高治疗效果。

综上所述， 诱导痰中sTREM-1、sCD163 可能参与了重症肺炎的发病过程，在重症肺炎的诊断中有较高的价值，两者联合检测对重症肺炎的早期诊断较单一指标更有意义。 诱导痰sTREM-1、sCD163 水平变化能反映重症肺炎患者的病情发展情况，动态监测诱导痰sTREM-1、sCD163 水平变化有助于判断重症肺炎的预后。

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