急性缺血性脑卒中患者阿替普酶静脉溶栓前后血凝状态的血栓弹力图观测

王自然 崔言森 雷红艳 郑 梅 杨代群 孙全余

1.山东大学附属临沂市人民医院急诊科，山东临沂 276001；2.山东大学附属临沂市人民医院影像科，山东临沂 276001

血栓弹力图（thrombelastogram）是血栓弹力仪描绘出的特殊图形，是目前观察和研究血液凝固状态动态变化的有效指标。血栓弹力图对于一些血栓栓塞性疾病、血小板异常性疾病、凝血因子缺陷性疾病、纤溶亢进性疾病和出血性疾病具有一定的诊断价值[1-2]。急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是由于局部脑动脉急性栓塞引起的疾病，目前阿替普酶超早期溶栓是治疗AIS 的有效方法[3]，但对于阿替普酶溶栓后患者血凝状态的变化研究较少，本研究应用血栓弹力图对AIS 患者阿替普酶溶栓前后血凝状态进行测定，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014 年12 月～2015 年4 月山东大学附属临沂市人民医院急诊住院治疗的AIS 阿替普酶溶栓患者40 例， 均符合全国第四届脑血管病学术会议通过的脑梗死诊断标准[4]。 其中男22 例，女18 例，年龄35～79 岁，平均60.58 岁。 入选标准：①自发病至就诊用药时间在4.5 h 以内； ②临床表现为缺血性脑卒中症状，并有比较严重的脑功能损害的临床体征，且损害体征持续存在1 h 以上；③经急诊影像学检查排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死的影像表现；④患者或家属同意并签署知情同意书。 排除标准：①近3 个月有脑梗死或心肌梗死史以及颅脑创伤史患者或近3 周内有胃肠道或泌尿系统出血；②近2 周内进行过大型外科手术；③近1 周内有不易压迫止血部位的动脉穿刺或体检发现有活动性出血；④血小板计数低于100×109/L 或血糖＜2.7 mmol/L；⑤收缩压＞180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压＞100 mmHg；⑥既往有颅内出血和严重心、肺、肾、肝功能不全或严重糖尿病；⑦已口服抗凝药且国际标准化比值（INR）＞1.5 或48 h 内接受过肝素等药物治疗（活化部分凝血活酶时间超过正常范围）；⑧不合作患者[5]。

1.2 主要仪器及试剂

血栓弹力仪（血栓弹力图-5000，HaemoscopeCorp，美国）；阿替普酶（上海勃林格殷格翰药业有限公司，批准文号：注册证号S20020034）；枸橼酸钠抗凝管（上海科华公司）；配套进口试剂高龄土促进剂（Kaolin）及原厂质控（Control）。

1.3 研究方法

所有符合溶栓条件的患者均静脉注射阿替普酶溶栓治疗，阿替普酶用量为0.9 mg/kg（最大剂量为90 mg），其中10%在1 min 内静脉推注，后再将剩余的阿替普酶药液静脉泵入， 时间应在1 h 内完成，用药期间应严密监护患者。

在进行静脉注射阿替普酶前抽血检测普通血栓弹力图， 药物注射治疗完成后1、3、12 h 再次进行血栓弹力图普通检测，通过血栓弹力图自动描记和测定横向时间值和纵向振幅值，得出血栓弹力图。

1.4 观察指标及意义

血栓弹力图测定的数值有多项， 本实验主要观察：①R 值（凝血反应时间），是指血标本从开始检测到纤维蛋白形成所需的时间， 主要反映凝血因子活性，可因使用抗凝剂或凝血因子缺乏而延长，因血液呈高凝状态而缩短，正常范围：5～10 min。 ②K 值（凝血形成时间）， 从凝血开始至血栓弹力图描记图振幅达到2 mm 的时间，K 相当于凝血酶生成时间， 表示凝血块的形成速度，反映了凝血的动力状态，影响血小板功能及纤维蛋白原的抗凝剂都能延长K。正常范围：1～3 min。 ③Angle 角（α 值，凝固角），是从血凝块形成点至描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角，代表血凝块形成的速率及凝血酶形成的速度，也反映纤维蛋白原和血小板的功能；α 值越大， 则纤维蛋白形成越快，正常范围：53°～72°。 ④MA 值（两侧曲线最宽距离或称最大振幅），反映血凝块绝对强度，相当于血栓的最大坚固度，主要受纤维蛋白及血小板质量和数量的影响，其中血小板的作用比纤维蛋白大。 正常范围：50～70 mm[6]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0 软件进行处理， 计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验。 以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

AIS 患者静脉溶栓前血液均呈高凝状态，主要表现为R 值减小，K 值、MA 值、Angel 角均正常；但溶栓后1 h 时各项观测指标值变化明显，主要表现为R、K值较前增加，MA 值、Angel 角减小，差异有统计学意义（P ＜0.05）；溶栓后3、12 h 时血栓弹力图各项指标值接近溶栓前所测的结果，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。 典型血栓弹力图见图1～4。

表1 溶栓前后血栓弹力图比较（±s）

表1 溶栓前后血栓弹力图比较（±s）

注：与溶栓前比较，*P ＜0.05

时间 R 值（min） K 值（min） Angel 角（°） MA 值（mm）溶栓前溶栓后1 h溶栓后3 h溶栓后12 h 4.2±0.4 4.9±0.7*4.5±1.0 4.3±0.7 1.7±0.3 1.9±0.6*2.0±0.9 1.8±0.5 64.0±4.3 63.8±7.1*63.7±7.1 65.2±5.8 62.3±3.8 55.9±5.4*60.0±6.0 59.7±5.1

图1 典型脑梗死病例1

图2 典型脑梗死病例2

图3 典型脑梗死病例3

图4 典型脑梗死病例4

3 讨论

血栓弹力图最早在1948 年由Harter 提出[7-8]，在20 世纪60 年代中期传入我国，国内最早由沈迪[8]对我国正常人的血栓弹力图进行检查，血栓弹力图在早期主要用于器官移植及监测肝素类药物抗凝疗效。近年又进行了改良，改良后的血栓弹力图可以排除肝素的影响，并增加了敏感性和重复性，在临床上应用越来越广泛，对于血栓的监测有了更可靠的依据。 血栓弹力图仪是一种从血小板聚集、凝血、纤维蛋白溶解等整个动态过程来监测凝血过程的分析仪，其原理是基于凝血过程的最终结果为形成血凝块，而血凝块的物理性质决定其是否有正常的凝血功能[9-11]。 血栓弹力图能够以图形显示的方法完整地监测从最初前凝血物质激活和纤维蛋白形成、通过纤维蛋白交互连接和血块凝缩、 到最后血块溶解的血凝块形成的全部过程， 并通过20 个国际标准化参数对凝血的全过程进行描述，是反映血液凝固动态变化的指标，较常规的方法更接近于体内凝血的发生、发展过程[12-14]，能够客观反映出全血的整个凝血过程，是检测凝血系统是否紊乱的可靠指标[15]。 血凝状态的变化主要受纤维蛋白的形成速度、溶解状态、血凝块的坚固性、弹力度等影响[16]。 通过数值R 值、K 值、Angel 角、MA 可以反映纤维蛋白形成时间、凝血块形成速度、大小、强度，因而血栓弹力图可以反映血液的凝固状态。 AIS 是由于血液黏稠度的增高、斑块脱落、脑动脉管腔狭窄等因素而引起的局部脑组织急性缺血缺氧以致坏死而导致急性神经功能障碍的疾病，若能在极短的时间内解除阻塞的血管恢复AIS 局部的血液供应，可以最大限度地挽救半暗带是治疗AIS 的主要目的[17]。 目前静脉溶栓使用的药物为阿替普酶和尿激酶， 其能够溶解血栓，使闭塞血管再通并恢复血流，从而挽救处于可逆性损伤状态的半暗带组织[18]。

阿替普酶作为一种糖蛋白，是一种针对纤维蛋白特异性较强的溶栓制剂，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，可直接激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原转化为纤溶酶。 当静脉给予时，本品在循环系统中表现出相对非活性状态。 一旦与纤维蛋白结合后，本品被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解，血块溶解[19]。 因此早期静脉给予阿替普酶能够及时与血栓中纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原转变为纤溶酶，最大限度地溶解血栓，恢复局部血流，挽救半暗带。 阿替普酶对AIS 患者溶栓的治疗效果已得到多项研究证实[16-20]，本研究结果显示，溶栓前AIS 患者存在着高凝状态，与以往的许多研究一致[18-22]，但静脉注射阿替普酶后1 h 检测的血栓弹力图结果显示，高凝状态略有缓解，有的患者血栓弹力图检测指标达到正常范围， 说明阿替普酶能够降低AIS 的血凝状态。但在随后的3 h 及12 h 检测结果显示与溶栓前检测结果无明显差异，可能与阿替普酶的半衰期较短有关，说明随着时间的延长、药物在肝内的代谢，药物在血内基本完全清除，血液又回到高凝状态，这提示我们应该继续使用抗凝药物，以减少血栓的形成。同时笔者在研究中检测了部分患者溶栓后的阿司匹林抑制率达标，可能提示患者溶栓前已经服用抗血小板药物如阿司匹林等，且这一部分患者并未出现溶栓常见的出血转换等并发症，这是否提示我们溶栓后根据弹力图能否及早地服用抗血小板药物而不是24 h 后（溶栓指南要求溶栓24 h 后应用抗血小板药物），这有待于进一步研究。 本项研究结果显示，血栓弹力图能够检测AIS 阿替普酶静脉溶栓前后血凝状态的变化，对AIS 患者的血凝状态判断具有重要意义，能够指导临床溶栓后用药，了解溶栓后是否有出血转换倾向。对于溶栓后仍处于高凝状态或几小时后恢复为高凝状态者， 能否及早应用而不是24 h 后应用抗血小板药物（如阿司匹林）尚待进一步研究。

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