华法林对中老年心房颤动患者缺血性卒中预防效果的Meta分析

杨宇帆，朱文青，程宽，陈庆兴，徐烨

· 循证理论与实践 · 论著 ·

华法林对中老年心房颤动患者缺血性卒中预防效果的Meta分析

杨宇帆，朱文青，程宽，陈庆兴，徐烨

目的评价华法林对中老年心房颤动患者缺血性卒中的预防效果。方法通过计算机检索2008年1月1日至2014年9月30日间Ovid、 EMbase 、Web of Science、中国知网、维普和万方数据库，收集华法林预防中老年心房颤动患者缺血性卒中的随机对照试验。基于纳入和排除标准对文献进行筛选，并采用Cochrane风险偏倚评估工具对纳入研究进行质量评价。采用Stata12.0软件进行Meta分析。结果共纳入6项随机对照实验，其中华法林组15959例，阿司匹林对照组14528例。Meta分析结果表明与华法林组相比，对照组出现缺血性脑卒中的风险是其2.8倍（OR=2.80，95%CI：1.35～5.82）。结论当前证据表明华法林可以降低房颤中老年患者患缺血性卒中的风险。

华法林；阿司匹林；心房颤动；缺血性卒中；Meta分析

心房颤动（房颤）是中老年人常见的心律失常疾病之，在大于65岁人群中，男性群体的发病率为6.2%，女性为4.8%[1]。栓塞引起的缺血性卒中是房颤的重要并发症。在预防栓塞形成方面，国内外专家已达成共识，认为华法林治疗可起到积极作用。同时，最近一项Meta分析表明[1]，华法林与阿司匹林相比，其在抗凝和安全性方面并无显著差异。然而，该项研究关注的结局为栓塞和出血事件，定义范围较广，缺血性脑卒中仅为栓塞事件中的一种，且未做亚组分析。因此，我们通过制定统一的纳入与排除标准，收集华法林对老年非瓣膜性房颤患者缺血性卒中的随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT），来进一步明确华法林对中老年心房颤动患者缺血性卒中的预防效果。

1 资料和方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究对象为中老年非瓣膜性心房颤动患者；心脏超声排除风湿性心脏病；房颤持续时间半年以上；肝肾功能正常；NYHA 心功能Ⅰ～Ⅲ级；能完成至少6 个月的临床随访。

1.1.2 干预及对照措施所有患者在入院后均给予常规治疗。在此基础上，实验组使用华法林，对照组使用阿司匹林。随访时间为6个月及以上。

1.1.3 结局指标缺血性卒中发病率。

1.1.4 研究类型随机对照试验。

1.1.5 排除标准排除没有明确的评估治疗房颤结局的指标及由重复性数据的研究。

1.2 文献检索检索年限主要为2008年1月1日～2014年9月30日。语言限制为中文和英文。检索OVID、EMBASE、WEB OF SCIENCE、中国知网、万方和维普数据库。中文检索词为“华法林”，“阿司匹林”，“心房颤动”，“缺血性卒中”；英文检索词“warfarin”，“aspirin ”,“atrial fibrillation”,“anticoagulant treatment”,“ischemic stroke”。

1.3 资料提取每项纳入的研究将提取以下数据：第一作者姓名，出版年份，样本大小，给药方法，治疗结局，基线人口统计信息。数据搜集由两位评价员独立进行，不一致的地方则通过讨论达成一致。

1.4 质量评价按照Cochrane风险偏倚评估工具[3]对每篇文章的质量进行独立评价：①序列的产生；②分配隐藏；③对研究者和受试者施盲；④研究结果盲法评价；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源；共7个方面。对每条指标均采用“低度偏倚”、“不清楚”、“高度偏倚”进行判定。

1.5 统计分析采用stata12.0进行统计分析。采用比值比（odds ratio, OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）对二分类数据结果进行报告。首先应用Cochrane Q值及I2进行异质性检验，若P＞0.1且I2≤50%认为各研究具有同质性，则采用固定效应模型分析；若P＜0.10或I2＞50%认为各研究间存在异质性，则采用随机效应模型。然后通过敏感性分析检验meta分析研究结果的稳定性。最后，采用Harbord加权线性回归法及改良Galbraith图对发表偏倚进行检验。

2 结果

2.1 文献检索结果初检出相关中英文文献4831篇，通过阅读题目、摘要或全文并根据纳入和排除标准，剔除4825篇不符合标准的文献，最终纳入6项RTCs研究[2-7]，包括4篇中文和2篇英文，纳入流程图如图1所示。

2.2 纳入研究的一般特征纳入6项RTCs，患者总数为30487例，华法林实验组15959例，阿司匹林对照组14528例，文献的具体信息见表1。

2.3 纳入研究的质量评价按Cochrane风险偏倚评估工具对每篇文章进行质量评价的结果见表2。

2.4 Meta分析结果接受华法林治疗的房颤患者和对照组患者的缺血性卒中发病率差异 各研究间存在明显的异质性（P=0.033，I2=58.9%），选用随机效应模型合并统计量。与干预组比较，对照组发生缺血性脑卒中的风险是华法林组的2.80倍（OR=2.80，95%CI：1.35～5.82，P＜0.001）（图2）。

2.5 发表偏倚评价Harbord加权线性回归表明，研究无明显的发表偏倚（P=0.673）。对应的改良Galbraith图显示，回归线接近经过原点，提示无明显发表偏倚（图3）。

图1 纳入文献流程图

3 讨论

表1 纳入文献基本信息

3.1 主要发现

3.1.1 纳入研究的特征及质量本文共纳入6篇文献，在已纳入的研究文献中，按照 Cochrane风险偏倚评估显示文章研究方法基本相同，可信度较高。偏倚评估表明，纳入研究的文献没有明显的发表偏倚。也有研究表明，在异质性较大的研究中，如没有发表偏倚，剪补法有可能会低估阳性结果的真实性，其也可部分解释本研究的纳入文献剪补后合并OR值降低的现象。

3.2 本研究对临床的指导意义虽然有证实华法林可明显降低脑卒中的发病率，然而在我国房颤患者的华法林使用率并不高，原因多为监测凝血不便和担忧出血危险，在使用华法林时，需要定期检测INR值，且其稳定剂量常受到到患者饮食、疾病状态、共用药物及基因因素的影响[8]，如在吴军[4]与徐建然[5]均在研究中发现在华法林应用中要严密监测INR值，保持在较低的安全强度范围，方可避免出血并发症，达到预防老年房颤脑卒中的目的。另外，许多患者不能耐受，或不坚持服用，不了解华法林服用注意事项，缺乏定期检测INR意识，使多数医生存在顾虑[9]。本次研究进一步证实华法林预防房颤患者脑血栓栓塞的疗效和安全性，增加医师应用华法林的信心以及为日后如何正确合理使用提供依据。可以通过沟通让患者充分了解其益处和注意事项，才能使其在临床上发挥最大的功效，减少并发症，减少脑栓塞的发生率，使更多患者受益。

表2 纳入文献质量

图2 华法林治疗的房颤患者和对照组患者的缺血性脑卒中发病率差异

图3 改良Galbraith图

房颤是临床中较为常见的心律失常，有增高脑卒中的风险，该风险可通过CHADS2评分进行评估。即使华法林有可能会增加出血风险，其仍被研究者在CHADS2评分超过2时推荐为预防性治疗药物。然而，在脑卒中事件尤其是缺血性脑卒中事件中，华法林能否在非瓣膜性老年房颤患者中起到预防作用，国内外研究尚未有一致性定论。本研究表明，华法林在非瓣膜性老年房颤患者中具备干预缺血性脑卒中发生的作用。

3.3 本研究的局限性及未来临床研究的方向本研究表明，和对照组相比，华法林干预可以显著降低房颤患者缺血性脑卒中发生的比值比。然而，这项研究基于有限的已经公开的临床研究成果，并非基于患者水平的个体数据且受纳入文献质量的影响，这一结论并非十分稳健。同时，除了tomas的研究，终点事件发生的数量均为小数量，这很容易受到其他少量混杂偏倚的影响。因此，本文的论证强度总体不高。同时，纳入研究的文献缺少安全性方面的数据结果，华法林的安全性究竟如何仍需要更多高质量的临床研究文献纳入加以证实。

[1] 刘梦林,万军,王梦龙. 华法林对房颤患者抗凝治疗效果及安全性的Meta分析[J]. 中国医药导报,2013(33):101-3.

[2] 林涛,黄桑,蓝新平. 华法林对预防非瓣膜性心房颤动并发缺血性脑卒中的疗效观察[J]. 亚太传统医药,2009(11):64-6.

[3] 唐鹰,郭俊芳. 华法林对非瓣膜性房颤患者缺血性脑卒中的防治及安全性[J]. 吉林医学,2012(29):6307-8.

[4] 吴军. 不同强度的华法林对老年房颤患者肾功能和缺血性脑卒中影响的研究[J]. 实用老年医学,2014,28(4):313-7.

[5] 徐建然,陈笑瑛,陆备军. 华法林预防非瓣膜性心房颤动并发脑卒中的临床研究[J]. 心脑血管病防治,2008(02):83-5.

[6] Forslund T. Risks for stroke and bleeding with warfarin or aspirin treatment in patients with atrial fibrillation at different CHADS VASc scores: experience from the Stockholm region[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2014,16(7):1678-81.

[7] Wakasugi M,Kazama JJ,Tokumoto A,et al. Association between warfarin use and incidence of ischemic stroke in Japanese hemodialysis patients with chronic sustained atrial fibrillation: a prospective cohort study[J]. Clin Exp Nephrol, 2014,18(4):662-9.

[8] 许强,尹彤. 基因多态性对华法林低强度抗凝治疗稳定剂量影响的前瞻性研究[J]. 中国循证心血管医学杂志,2013,5(2):127-9.

[9] 李晓婷. 华法林在非瓣膜病性心房颤动患者中的应用现状[J]. 心血管病防治知识(学术版),2014(4):153-5.

Preventive effect of warfarin on ischemia stroke in middle-aged and elderly patients with atrial fibrillation: a Meta-analysis

YANG Yu-fan, ZHU Wen-qing, CHENG Kuan, CHEN Qing-xing, XU Ye. Department of Cardiology, Zhongshan Hospital of Fudan University, Shanghai 200032, China.

ObjectiveTo review the preventive effect of warfarin on ischemia stroke in middle-aged and elderly patients with atrial fibrillation (AF).MethodsThe Databases of Ovid, EMbase, Web of Science, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), VIP Database and WanFang Database were retrieved with computer from Jan. 1, 2008 to Sept. 30, 2014 for collecting the randomized controlled trials (RCT) about the risk of ischemic stroke in middle-aged and elderly patients with AF treated with warfarin and aspirin. All literature was screened based on inclusion and exclusion criteria, and the included RCT were reviewed by using Cochrane risk bias tool. A Meta analysis was conducted by applying Stata12.0 software.ResultThere were totally 6 RCT included involving 15959 cases in warfarin group and 14528 in aspirin control group. The results of Meta-analysis showed that the risk of ischemia stroke is higher (by 2.8 times) in aspirin control group than that in warfarin group (OR=2.80, 95%CI: 1.35-5.82).ConclusionThe current evidence shows that warfarin can reduce the risk of ischemia stroke in middle-aged and elderly patients with AF.

Warfarin; aspirin; Atrial fibrillation; Ischemia stroke; Meta-analysis

R541.75

A

1674-4055(2015)01-0020-03

2014-08-10）

（责任编辑：田国祥）

200032 上海,复旦大学附属中山医院心内科

朱文青,Email: zhu.wenqing@zs-hospital.sh.cn

10.3969/j.1674-4055.2015.01.06