子宫切除术后残端阴道上皮内瘤变临床分析

郑爱文 孙海燕 陈雅卿 杨悦 章捷杰

子宫切除术后残端阴道上皮内瘤变临床分析

郑爱文 孙海燕 陈雅卿 杨悦 章捷杰

目的 探讨子宫切除术后残端阴道上皮内瘤变（VaIN）的临床特点、治疗及预后。 方法 2008年1月至2013年12月收治子宫切除术后残端阴道VaIN 43例，对其先期疾病、临床表现、辅助检查、治疗方法及预后进行回顾性分析。 结果 先期疾病有宫颈上皮内瘤变17例（39.5%），子宫颈癌24例（55.8%），子宫肌瘤1例，子宫内膜癌1例。继发VaIN的中位时间为术后21个月。24例(55.8%)无临床症状，13例（30.2%）阴道分泌物增多，6例(14.0%)有阴道烧灼感。病变多位于上段阴道（34/43，79.1%）。38例行高危型人乳头状瘤病毒（HPV）检测，阳性率为92.1%（35/38），其中30例在两次病程中均为阳性。40例患者采用手术治疗：4例经腹行全阴道切除术，7例经会阴行阴道部分切除术，29例行高频氩气刀黏膜剥脱术。术后2例（4.7%）病变持续，5例（11.6%）缓解后复发，均为VaIN。4例再次行黏膜剥脱术，无一例进展为浸润癌。 结论 子宫切除术后残端阴道VaIN多见于子宫颈癌及宫颈上皮内瘤变，中位发病时间为术后21个月。HPV感染是其发生的主要原因，手术导致的阴道黏膜受损可能促进了VaIN的发生。高频氩气刀阴道黏膜剥脱术治疗VaIN是一种安全有效的治疗手段。

阴道上皮内瘤变 子宫切除术 人乳头状瘤病毒感染 高频氩气刀 黏膜剥脱术

阴道上皮内瘤变（vaginal intraepithelial neoplasia，VaIN）是一组发生于阴道黏膜的癌前病变，包括阴道鳞状上皮不典型增生和原位癌。相对宫颈和外阴上皮内瘤变，阴道上皮内瘤变少见，仅占女性下生殖道上皮内瘤变1%左右[1-2]。阴道上皮内瘤变常见于子宫切除的患者，本研究对我院住院治疗的子宫切除术后发生VaIN的43例患者进行回顾性分析，以探讨残端阴道VaIN的临床特点、治疗方法及预后。

1 资料和方法

1.1 一般资料 2008年1月至2013年12月浙江省肿瘤医院收治的58例VaIN患者。43例先期曾行子宫切除手术，其中21例行全子宫切除术，22例行子宫广泛切除术。子宫切除术后残端发生VaIN患者，发病年龄37～75岁，中位年龄51岁。其中40岁以下5例，40～50岁14例，50～60岁15例，＞60岁9例。经阴道镜下多点活检明确诊断，VaINⅠ级3例、Ⅰ～Ⅱ级6例、Ⅱ级4例、Ⅱ～Ⅲ级14例、Ⅲ级16例。

1.2 方法 收集43例患者的临床病理资料包括先期疾病、发病时间、临床表现及体征、辅助检查[人乳头瘤病毒（HPV）检测、阴道液基细胞学（TCT）检查和阴道镜检查等] 、治疗方法、治疗并发症和治疗效果，分析总结子宫切除术后发生VaIN的临床特点及治疗方法。

1.3 随访 患者治疗后进行定期随访观察，1年内每3月1次，1年后每6个月1次，末次随访时间2014年6月。中位随访41个月（7～78个月），6例失访，其中4例在治疗后1年失访，2例治疗后2年失访，失访前均未发现病变复发。随访内容包括妇科阴道检查、阴道TCT检查、HPV检测和阴道镜检查。

2 结果

2.1 先期疾病 43例患者中17例（39.5%）因宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）切除子宫，其中CINⅡ～Ⅲ级4例，CINⅢ级9例，宫颈原位癌4例。24例（55.8%）因子宫颈癌（CC）切除子宫，其中ⅠA期4例，ⅠB期11例，ⅡA期9例。1例子宫肌瘤、1例子宫内膜癌ⅠA期行子宫全切术。CC癌前病变及子子宫颈癌占95.3%（41/43）。VaIN发生于子宫切除术后的2～127个月，中位时间21个月。术后1～5年中发生VaIN的患者数分别为12、18、2、3、4例，5年以后发病4例。多数CIN（64.7%）在术后第1年发生VaIN，而多数CC（62.5%）在术后第2年发生VaIN（见表1）。

表1 子宫全切术后第1、2年发生VaIN的先期疾病情况

2.2 临床表现 24例（55.8%）患者无不适主诉，13例患者有阴道分泌物增多，6例有阴道烧灼感。妇科阴道检查：26例（60.5%）局部糜烂充血，部分表现为多灶性斑片状充血，4例广泛充血，4例局限性增厚，2例呈疣状增生,1例呈小结节，6例无肉眼异常，均未及盆腔肿块。34例（70.1%）病变位于上段阴道，5例位于下段阴道，4例近全段阴道受累。

2.3 HPV检测 采用凯普HPV基因分型检测试剂盒测定阴道分泌物高危型HPV感染。43例患者中,先期手术前有39例行HPV-DNA检测，33例阳性，阳性率84.6%（33/39）。发生VaIN后有38例行HPV-DNA检测，35例阳性，阳性率92.1%（35/38）。两次HPV检测均阳性者30例，包括1例子宫肌瘤和1例子宫内膜癌患者。HPV感染以HPV16型为主，其他常见HPV33型、HPV18型、HPV58型等感染（见表2），近1/3（各12例）患者有双重或多重HPV感染。

表2 阴道残端VaIN患者的高危型H PV感染情况

2.4 阴道镜及病理检查 43例患者均诊断VaIN前均行阴道残端TCT检查，结果提示NILM1例，ASC-US 6例，ASC-H 7例，LSIL2例，HSIL29例。进一步行阴道镜，镜下主要表现为点状出血、镶嵌、醋白上皮和碘不着色（见图1、2）。根据阴道镜发现的病变部位进一步取病理检查确诊（见图3、4）。

2.5 治疗方法及并发症 1例VaINⅠ级患者和2例VaINⅡ级患者予阴道冲洗加重组人干扰素α-2b栓治疗。其余40例患者采用手术治疗：11例行阴道部分或全部切除术，其中4例经腹行全阴道切除术，7例经会阴行阴道部分切除术。术后4例切除术后有阴道闭锁，4例有不同程度的阴道狭窄。29例行高频氩气阴道黏膜剥脱术，术后间歇性阴道冲洗并放置阴道模防止阴道粘连狭窄。2例剥脱术后患者出现阴道感染，表现为阴道疼痛、分泌物增多，后经住院抗生素治疗及阴道冲洗后好转。剥脱术患者均未出现阴道狭窄。

2.6 预后 干扰素药物治疗3例（1例失访）病变均无进展。11例手术切除患者（1例失访）中2例复发，再次行阴道黏膜剥脱术。29例高频氩气阴道黏膜剥脱术患者（4例失访），2例（8.0%，2/25）病变持续存在，3例（12.0%，3/25）治愈后复发，病变程度未升级，其中2例再次行黏膜剥脱术，随访至今未复发。随访期内无一例进展为浸润癌。

图1 阴道镜下VaIN表现（醋白上皮）

图2 阴道镜下VaIN表现（碘不着色）

图3 VaINⅡ～Ⅲ显微镜下表现（H E染色×100）

图4 VaINⅢ显微镜下表现（H E染色×100）

3 讨论

临床上单独的VaIN很少见，多数与子宫颈癌、CIN和外阴上皮内瘤变同时或异时发生[2-3]。石一复等[4]曾报道70%～90%的VaIN患者有子宫切除术史，且多数患者因子宫颈癌或CIN行手术。我们的资料显示残端VaIN占总患病数的74.1%（43/58），其中39.5%的患者曾患CIN，55.8%的患者曾患子宫颈癌，非宫颈疾患切除子宫后发生VaIN的少见。资料显示术后残端VaIN发生的中位时间为21个月，较VaIN常规病程发展迅速。不排除部分病例在首次治疗时，已经并存VaIN，但由于对VaIN不够重视而漏诊的可能，本组中有1例患者在术后2个月复查时即发现有VaIN。

多数残端VaIN患者缺乏明显临床症状和体征，仅少部分临床上可表现为阴道分泌物增多和阴道烧灼感。但患者残端阴道的TCT检查几乎都有异常，可表现为ASC-US、ASC-H、LSIL、HSIL，因此对于子宫切除术后的患者，特别是既往有宫颈疾患史的患者在复查时，临床医生应该仔细检查阴道，定期行TCT，必要时进一步阴道镜及活检，以及时发现残端VaIN。

多数学者[1-2，5]认为高危型HPV感染是诱发VaIN的主要原因，Frega等[2]报道几乎所有的VaIN患者与HPV感染有关。本组资料中92.1%的患者有高危型的HPV感染，而且69.8%的患者两次病程中均有HPV的感染，因此我们也认为HPV持续感染是阴道残端VaIN发生的重要原因。

由于阴道黏膜缺乏HPV易感的诸如宫颈移行区的未成熟上皮细胞，阴道上皮HPV感染率远远少于宫颈上皮，因此VaIN的发病率远小于CIN。当子宫手术引起阴道上皮损伤后，在愈合过程中可发生鳞状上皮化生，此时易感染HPV，可进一步导致细胞的变异。手术导致的阴道黏膜受损可能促进了VaIN的发生，因而也可以解释残端VaIN的病变部位多位于阴道残端缝合处。本组资料发现VaIN好发于CIN术后的第1年和子宫颈癌术后的第2年。分析子宫颈癌根治术后比CIN子宫全切术后较晚出现VaIN的原因，笔者认为可能是由于子宫颈癌手术中已经切除了VaIN好发的穹窿及上段阴道，需要更长的时间引起下段阴道上皮的病变。国内学者也有类似结果，付敏等[6]曾报道11例宫颈残端VaIN，发生病变的时间均距子宫颈癌根治术2年以后。

目前VaIN的治疗方法主要有药物治疗、手术切除、高剂量率腔内短距离放射治疗（HDR-ICR）和CO2激光治疗等[1，7-10]。药物治疗包括局部涂用50%三氯醋酸、5-氟尿嘧啶乳膏或咪喹莫特乳膏，一般适用于初发及VaINⅠ级患者。手术切除病变阴道的创伤较大，临床应用已逐渐减少。Song等[10-11]报道用高剂量率腔内短距离放射（HDR-ICR）治疗VaIN，认为该方法的复发率低，但有放射损伤如放射性直肠炎等不良反应，建议适用于绝经后、VaINⅢ级或复发的病例。CO2激光是目前治疗VaIN的主要方法[9，12-13]，尤其适用于年轻妇女和多发性病灶的治疗，创面愈合快，不破坏阴道结构，但复发率较高。Dodge等[13]曾报道用CO2激光治疗VaIN的复发率为38.1%。

高频氩气刀是近几年研发的一种新型的非接触性技术，其独特之处是脉冲频率平稳的发出高频电功率，呈放射状，烧灼面积大，深度不超过2mm，治疗安全。我们应用高频氩气刀阴道黏膜剥脱术治疗VaIN，手术简单，边界充分，并发症少（6.9%，2/29），复发率较低（25.0%，5/25），并且对于病情持续和复发的患者仍可重复治疗。本组所有患者经长期随访，未发现有进展为阴道癌。这可能与我们选择患者有关，对于阴道镜下可疑浸润患者，如病理检查为VaIN,我们建议门诊密切随访3～6个月，排除浸润性疾病，以杜绝早期浸润的阴道病变误诊为VaIN的可能。

综上所述，子宫切除术后尤其是因子宫颈癌或CIN切除子宫的患者，复查时应重视阴道检查，定期行高危型HPV检测、TCT检查，以便及时发现阴道残端VaIN。高频氩气刀阴道黏膜剥脱术治疗VaIN是一种安全有效的治疗新方法。

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Clinical analysis of vaginal intraepithelial neoplasia after hysterectomy

ZHENG Aiwen,SUN Haiyan,CHEN Yaqing,et al.
Department of Gynecology,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China

Objective To analyze the clinical features of vaginal intraepithelial neoplasia(VAIN)after hysterectomy. Methods The clinical data of 43 patients with VAIN after hysterectomy admitted in Zhejiang Cancer Hospital from January 2008 to December 2013 were collected.The underlying diseases,clinical characteristics,human papilloma virus (HPV)infection,diagnosis，treatments and prognosis were retrospectively analyzed. Results The underlying diseases included cervical intraepithelial neoplasia(CIN,17/43,39.5%),cervical cancer(CC,24/43,55.8%)uterine myoma(1 case)and uterine endometrial carcinoma(1 case).The average interval of the VAIN after hysterectomy was 21 months．Twenty four cases (55.8%)had no clinical symptoms, 13 cases (30.2%)had vaginal discharge,6 cases (14.0%)had vaginal burn-like pain.The lesions were located in the upper vagina mostly (34/43,79.1%).Thirty eight patients underwent HPVscreening and 35 had high risk HPVinfection with a detective rate of 92.1%,including 30 cases(69.8%)with positive results in both courses of disease.Forty patients were treated with operations:4 cases underwent transabdominal total vaginectomy,7 cases underwent partly vaginal resection and 29 underwent argon high-frequency electrocautery mucosectomy.There were 2 cases(4.7%)sustained,5 cases (11.6%)recurred,among whom 4 cases underwent mucosectomy again,none of them progressed to invasive carcinoma. Conclusion VaIN after hysterectomy is more common in CC and CIN.Injury of vaginal mucosa may be the cause for the occurrence of VaIN after hysterectomy.Argon high-frequency electrocautery mucosectomy is effective in treatment of VaIN.

Vaginal intraepithelial neoplasia Hysterectomy Papillomavirus infections Argon high-frequency electrocautery Mucosectomy

2014-10-14）

（本文编辑：田云鹏）

310022 杭州，浙江省肿瘤医院妇瘤科

孙海燕，E-m ai l：l i t aozaw@s i na.com