替格瑞洛对急诊经皮冠状动脉介入治疗病人血小板聚集率的影响

马 瑞，朱国斌

替格瑞洛对急诊经皮冠状动脉介入治疗病人血小板聚集率的影响

马 瑞，朱国斌

目的 观察替格瑞洛对急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)病人血小板聚集率的影响，进而评价替格瑞洛在急诊PCI中的有效性和安全性。方法 入选2014年1月—2015年1月在山西医科大学第二医院诊断为急性ST段抬高型心肌梗死并急行PCI的病人60例，随机分为试验组和对照组。试验组术前1 h给予阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg口服；对照组术前1 h给予阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg口服；术后两组病人均口服阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg ，每日1次。观察时间为7 d，随访30 d。观察用药前及用药后2 h、2 d及7 d时血小板聚集率，30 d内复合终点事件发生率及不良反应。结果 与对照组相比，替格瑞洛组血小板聚集率明显下降(P<0.05)；两组7 d和30 d复合终点事件发生率创意无统计学意义(19.7%比8.7%，P>0.05；32.0%比14.3%，P>0.05)；两组均无颅内出血等严重不良事件发生。结论 替格瑞洛的抗血小板聚集作用更快、更强，而且在药物停用后，药物效应终止也快。与氯吡格雷相比，替格瑞洛组没有发生大出血的增加，而且出血事件发生率更小。

心肌梗死；急性ST段抬高；替格瑞洛；氯吡格雷；经皮冠状动脉介入治疗；血小板聚集率；不良事件

急性心肌梗死(AMI)是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死。临床上多有剧烈而持久的胸骨后疼痛，休息及硝酸酯类药物不能完全缓解，伴有血清心肌酶活性增高及进行性心电图变化，可并发心律失常、休克或心力衰竭，常可危及生命。本病在欧美最常见，美国每年约有150万人发生心肌梗死。中国近年来呈明显上升趋势，每年新发至少50万病例。

急性心肌梗死发病突然，其病死率较高，目前经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为治疗AMI的主要手段[1]。但行PCI时可导致血管内皮损伤加重，激活细胞内成分，加重血液的高凝状态，从而导致血栓形成。因此，既往各大指南均建议AMI急诊PCI术前给予300 mg氯吡格雷+300 mg阿司匹林顿服[1，2]。目前，氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗是最常用的抗血小板治疗药物，但其存在起效慢、停药后血小板功能较长时间才能恢复、个体间有广泛的可变性[3]及胃肠道反应发生率高等局限性，促使新的P2Y12受体拮抗剂研发[4-6]。

替格瑞洛作为新型抗血小板聚集药，是不需肝脏激活的活性药物，可直接作用于P2Y12受体，活性代谢产物与药物本身具有等同的P2Y12受体拮抗功能[7]，作用起始快。而且其与血小板受体可逆结合，这对于急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)病人出血危险性的降低十分有益。在对氯吡格雷低反应的病人中替格瑞洛具有有效性，不但可强效抑制血小板聚集和活化，而且有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性的影响。本研究主要针对急性心肌梗死需急诊行PCI病人，术前口服负荷剂量替格瑞洛和氯吡格雷观察其对血小板聚集率的影响，进而评价药物的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 参考2012年欧洲心脏病学会(ESC)急性心肌梗死诊断与治疗指南筛选病人，入选2014年1月—2015年1月在山西医科大学第二医院诊断为急性ST段抬高型心肌梗死并且急诊行PCI的病人60例，随机分为试验组和对照组，分别接受替格瑞洛和氯吡格雷治疗。

1.2 入选标准 持续性胸痛大于30 min；心电图上相邻两个或两个以上导联有ST段压低或抬高，T波倒置，且心电图有动态演变；肌钙蛋白升高或肌酸激酶同工酶(CK-MB)大于正常值上限2倍；心电图提示病理性Q 波形成。

1.3 排除标准 年龄小于75岁；凝血功能障碍；肾功能严重损害，需血液透析者；中重度肝脏损害病人；近4周出现活动性病理性出血(如消化性溃疡或颅内出血)或近2周不能压迫止血部位的大血管穿刺者；近1周内使用过氯吡格雷或替格瑞洛等药物的病人；对氯吡格雷和替格瑞洛过敏的病人。

1.4 治疗方法 试验组和对照组病人在急行PCI前分别给予口服负荷剂量的阿司匹林300 mg+替格瑞洛(阿斯利康制药有限公司，每片90 mg)180 mg、阿司匹林300 mg+氯吡格雷(法国赛诺菲-安万特公司生产，每片75 mg)300 mg；术后两组均接受阿司匹林100 mg(每日1次)、氯吡格雷75 mg(每日1次)维持治疗，观察时间为7 d，随访30 d。全部病例除以上治疗外，住院后均常规使用他汀类药物、血管扩张剂、β受体阻滞剂等。

1.5 观察指标

1.5.1 血小板聚集率检测 两组病人分别于用药前、用药后2 h、2 d、7 d采静脉血，采用美国海伦娜有限公司生产的PACKS-4四通道血小板聚集仪进行检测，计算最大血小板聚集率。采用5 μmol二磷酸腺苷(ADP)作为诱导剂[8]。

1.5.2 复合终点事件 观察两组病人PCI术后30 d发生的复合终点事件，包括死亡、心肌梗死、再发心绞痛、支架内亚急性血栓形成。

1.5.3 不良反应事件 包括胃肠道反应、出血等。

1.5.4 出血并发症 根据TIMI出血分级标准判定出血[9，10]：大量出血为颅内出血、明显出血，血红蛋白降低>50 g/L；小量出血为血尿、呕血、便血，血红蛋白降低>30 g/L；无明显出血为血液丢失未超过以上标准。

2 结 果

2.1 两组基本资料比较(见表1) 共有60例病人入选，其中试验组28例，对照组32例。两组年龄、性别、身高、体重、急性冠脉综合征危险因素等差异均无统计学意义。

表1 两组基本资料比较

2.2 两组血小板聚集率比较(见表2)

表2 两组血小板聚集率比较(±s) %

2.3 两组复合终点事件发生率比较 术后30 d试验组复合终点事件的发生率为2.36%(再次发生心绞痛1例)，对照组为2.60%(再次发生心绞痛1例)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 两组不良反应发生率比较 对照组30 d内鼻黏膜出血2例(6.25%)，胃肠道反应10例(31.25%)；试验组鼻黏膜出血1例(3.57%)，胃肠道反应5例(17.85%)。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 出血并发症比较 对照组发生小量出血1例(3.1%)，试验组发生小量出血1例(3.6%)，两组均未发生颅内出血等大量出血，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

急性冠脉综合征是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不稳定型心绞痛(UA)。已成为威胁人类健康的疾病，其起病急、危险大，尤其是急性心肌梗死，可发生恶性心律失常、猝死，危及生命，需要紧急治疗，急诊PCI是AMI最有效的治疗措施之一，对接受PCI治疗的病人，抗血小板治疗显得尤其重要。

血小板受体拮抗药作为抗血小板聚集药，在ACS的治疗过程中发挥了极其重要的作用。目前，主要使用的血小板受体拮抗药为血小板细胞膜上ADP受体亚型P2Y12的阻断剂噻吩并吡啶类药物[11]。噻吩并吡啶类药物氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血小板治疗是目前最常用的抗血小板治疗药[1]，对ACS病人的治疗和预后产生了积极的作用。但是氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗在急诊时存在着很大的局限性[12]，氯吡格雷发挥作用需要肝脏代谢酶即细胞色素P450酶的激活。因此，起效慢，容易导致缺血危险增加；与血小板受体的结合不可逆，导致了撤药以后血小板功能恢复的渐进性，对于接受冠状动脉介入治疗的病人产生不利影响；已有研究表明，300 mg负荷剂量氯吡格雷可在2 h内抑制血小板聚集活性[13]，用药6 h后血小板抑制作用约达90%[14]。但是，病人在未达到2 h就需行急诊PCI，即使使用300 mg氯吡格雷也不能达到有效的血小板抑制作用；而且部分病人对氯吡格雷呈无反应或半反应性，即氯吡格雷抵抗，其发生率为4%～38%[15]；同时部分病人服用氯吡格雷后呕吐发生率较高，难以保证药物被有效吸收，因此不能立即达到有效的血小板抑制作用，可能使病人的不良反应事件增加。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板药物，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12 ADP受体可逆性结合，PLATO研究显示替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷，所以被国内外多个指南列于一线推荐，且欧洲指南更是在近两年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的病人中才能使用氯吡格雷。

研究发现，替格瑞洛在给药后2 h能更强地抑制血小板聚集，而给药后2 d、7 d两者无显著差异，说明替格瑞洛比氯吡格雷能更快、更有效地抑制血小板聚集，同时降低缺血事件的发生率。此外，临床观察表明，给予替格瑞洛后即刻行PCI，不良反应发生率较低，从而能够进一步保证药物的有效吸收减少心血管事件发生率。在本研究中，比较了在实施急诊PCI术前给予负荷剂量替格瑞洛与氯吡格雷对血小板聚集率影响，两组在术后复合终点事件方面比较差异无统计学意义，两组均未观察到严重出血，未发生呼吸困难不良事件。但轻微出血发生率，替格瑞洛组高于氯吡格雷组，但差异无统计学意义，表明抗血小板药物替格瑞洛优于氯吡格雷。

研究显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可早期抑制血小板聚集，未增加出血风险，胃肠道反应发生率低，术后心血管事件发生率低。本研究的局限性在于收集病例数量有限。此外，不同的血小板聚集率检测方法有可能会存在一定的偏差。

[1] Yusuf S，Zhao F，Mehta SR，et al.Effects of clopidogrel in addition of aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation[J]．New Engl J Med，2001，345(7)：494-502．

[2] 李宪凯，徐亚伟.2013 年ACCF及AHA急性ST段抬高性心肌梗塞治疗指南更新解读[J].中国实用内科杂志，2013，33(4)：289-295．

[3] 刘治军.2012 年ACCF/AHA对不稳定心绞痛/非ST段抬高性心肌梗死患者管理的指南更新简介[J].药品评价，2013，10(22)：19-27．

[4] Abergel E，Nikolsky E.Ticagrelor：an investigational oral antiplatelet treatment for reduction of major adverse cardiac events in patients with acute coronary syndrome[J]．Vasc Health Risk Manag，2010，6：963-977．

[5] Wiviott SD，Braunwald E，McCabe CH，et al.Prasugrel versus clopidogrelin patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med，2007，357(20)：2001-2015．

[6] Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticargrelor versus clopidogrelin patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med，2009，361(11)：1045-1057．

[7] Harrington RA，Stone GW，McNulty S，et al.Platelet inhibitionwith cangrelor in patients undergoing PCI[J].N Engl J Med，2009，361(24)：2318-2329．

[8] 中国网.治疗ACS患者的新选择-倍林达中国上市获批准[EB/OL][2012-11-30][2013-01-10].http//www.Chinadaily.com.cn/hqcj/2012-11-30/content-15975879.htm．

[9] Antithrombotic Trialists’Collaboration．Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death，myocardial infarction，and stroke in high risk patients[J].BMJ，2002，324(7329)：71-86．

[10] Ray JG，Gong Y，Sykorak L，et al.Statin use and survival outcomes in elderly patients with heart failure[J].Arch Intern Med，2005，165(1)：62-67．

[11] Rivera J，Lozano ML，Navarro-Nunez L，et al.Platelet receptors and signling in the dynamics of thrombus formation[J].Haematologica，2009，94(5)：700-711.

[12] Ever D，Greach，David R.Acute coronary syndrome： unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction clinical review[J].BMJ，2003，326(7401)：1259-1261．

[13] Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticargrelor versus clopiclogrel in patients with acute coronary syndromes[J]．N Engl J

[14] Marcucci R，Gori AM，Paniccia R，et al.Cardiovascular death and nonfatal yocardial infarction in acute coronary syndrome patients receiving coronary stenting are predicted by residual platelet reactivity to ADP detected by a point-of-care assay： a 12-month follow-up[J].Circulation，2009，119(2)：237-242．

[15] Lotrionte M，Biondi-Zoccai GG，Agostoni P，et al.Meta-analysis appraising high clopidogrel loading in patients undergoing percutaneous coronary intervention[J].Am J Cardiol，2007，100(8)：1199-1206．

(本文编辑 郭怀印)

山西医科大学第二医院(太原 030001)，E-mail：437141515@qq.com

R542.2 R256.2

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10．3969/j．issn．1672-1349．2015．16．021

1672-1349(2015)16-1875-03

2015-05-09)