原发性高血压患者24 h动态血压变异性与血浆HCY水平的相关性研究

商秀洋，石 洁，胡元会

原发性高血压患者24 h动态血压变异性与血浆HCY水平的相关性研究

商秀洋，石 洁，胡元会

目的 探讨原发性高血压(EH)患者24 h动态血压变异性(BPV)与血浆同型半胱氨酸(HCY)水平的相关性。方法 将148例高血压病患者和40名健康对照人群行24 h动态血压监测及血浆HCY、血糖、血脂检测，测定24 h平均收缩压(SBP)、平均舒张压(DBP)、收缩压标准差(SSD)、舒张压标准差(DSD)及HCY、血糖、血脂水平。并根据HCY水平将高血压组患者分为伴HCY升高的高血压(H型高血压)组和不伴HCY升高的高血压(非H型高血压)组。比较3组人群动态血压与HCY水平，并分析其相关性。结果 与对照组比较，H型高血压组及非H型高血压组总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血浆HCY水平、24 h SBP、24 h DBP、24 h SSD以及24 h DSD显著升高，差异有统计学意义(P<0.01)；与非H型高血压组比较，H型高血压组血浆HCY水平、24 h SSD以及24 h DSD显著升高，差异有统计学意义(P<0.01)。多重线性回归分析显示，高血压病组(包括H型高血压和非H型高血压)SSD与HCY(P=0.000)、LDL-C(P=0.038)呈显著正相关；DSD与HCY(P=0.024)、LDL-C(P=0.042)呈显著正相关。结论 高血压病患者24 h动态血压变异性指标SSD、DSD与血浆HCY水平显著正相关。血浆HCY升高可能是BPV升高的危险因素之一。

高血压病；血压变异性；同型半胱氨酸

血压变异性(BPV)是指一定时间内血压波动的程度，通常以不同时间多次血压读数的标准差(SD)、变异系数(CV)，或独立于均值的变异系数(VIM)来表示。近年来研究发现，BPV与靶器官损害及心血管终点事件密切相关，是卒中和冠脉事件风险的强预测因子，并且独立于血压平均值之外[1]。BPV增高与动脉硬化导致弹性降低密切相关[2]，而高同型半胱氨酸(HCY)血症是动脉粥样硬化发生的独立危险因素[3]，本研究探讨血浆HCY水平对高血压病患者BPV的影响，为临床判断患者预后、指导降压治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选2012年7月—2014年1月于中国中医科学院广安门医院心内科住院治疗的148例高血压病患者，其诊断符合2010年《中国高血压防治指南》诊断标准[4]，并且24 h动态血压监测(ABPM)平均收缩压在125 mmHg以上，平均舒张压在75 mmHg以上。根据HCY水平将高血压组患者分为伴HCY升高(H型高血压)组和不伴HCY升高(非H型高血压)组。除外高血压危象、继发性高血压、糖尿病、结缔组织疾病、感染及肝、肾功能不全。入选患者中入院前已经接受降压药物治疗的，入院后停服降压药48 h后进行相关检测。高血压患者中男85例，女63例，年龄60岁～82岁(71.50岁±9.32岁)。其中H型高血压组103例，男62例，女41例；非H型高血压组45例，男28例，女17例。入选年龄、性别相匹配的健康体检者40名为对照组，男20名，女20名，年龄62岁～81岁(69.2岁±9.8岁)。

1.2 方法

1.2.1 24 h动态血压监测 采用美国太空实验室的S5193359型(Spacelabs，Inc)无创动态血压监测仪。白天间隔30 min，夜晚间隔60 min，自动充气测压。血压监测从08：00至次日08：00，监测期间继续日常生活习惯不变，避免剧烈体力活动与情绪激动。参数指标：24 h平均收缩压(24 h SBP)，24 h平均舒张压(24 h DBP)；动态血压变异性(ABPV)包括24 h收缩压标准差(24 h SSD)，24 h舒张压标准差(24 h DSD)。以上数据由ABPM仪检测。

1.2.2 HCY测定 于清晨空腹抽取静脉血2 mL，置于EDTA抗凝管中，充分混匀，2 h内分离血浆，4 ℃下以3 000 r/min离心10 min，取上层血浆。采用酶联免疫分析方法由日本OLYMPUS AU400全自动生化分析仪测定。

2 结 果

2.1 3组一般情况、血生化指标比较 与对照组比较，H型高血压组及非H型高血压组总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表1。

表1 3组一般情况、血生化指标比较

2.2 3组动态血压及HCY水平比较 与对照组比较，H型高血压组及非H型高血压组血浆HCY水平、24 h SBP、24 h、DBP、24 h SSD、24 h DSD显著升高，差异有统计学意义(P<0.01)，与非H型高血压组比较，H型高血压组血浆HCY水平、24 hSSD以及24 hDSD显著升高，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表2。

表2 3组动态血压及HCY水平比较(±s)

2.3 多重线性逐步回归分析 采用多重线性逐步回归分析高血压病组(包括H型高血压和非H型高血压)HCY、SBP、DBP、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇对SSD、DSD的影响。结果显示，SSD与HCY(P=0.000，95%CI0.658～0.735)、LDL-C(P=0.038，95%CI0.116～0.287)呈显著正相关；DSD与HCY(P=0.024，95%CI0.541～0.653)、LDL-C(P=0.042，95%CI0.305～0.449)呈显著正相关。详见表3、表4。

表3 SSD多重因素回归分析结果

表4 DSD多重因素回归分析结果

3 讨 论

高血压是最常见的可治疗的心血管事件危险因素，占全部危险因素的50%[5]。目前通常以平均血压(SBP和/或DBP)作为高血压诊断与治疗的最重要指标，并成为多数高血压临床指南的基础[6，7]，而对其他高血压参数如BPV却关注不足。近年来，越来越多的临床研究提示，BPV 是卒中及冠脉事件的强预测因子，且该作用独立于平均血压之外[2]，BPV的重要性越来越受到重视。根据观察周期的长短，BPV分为短时血压变异和长时血压变异，前者指24 h内的血压变异，后者指数天或数周内的血压变异。短时BPV主要受压力反射调节，长时BPV主要受自主神经的调节[8]。BPV影响因素包括神经内分泌的调节功能、动脉弹性、血容量、年龄、性别等多方面。一般认为BPV主要反映了自主神经对于心血管系统的调节功能。近年来，陆续有一些大规模临床试验显示BPV与脑卒中及冠脉事件发生有密切关联。

对UK-TIA、荷兰TIA、ASCOT-BPLA及ESPS-1等试验的荟萃分析显示，虽然平均收缩压能够预测卒中，但是随诊间收缩压变异性是更强的预测因子[1]。在ASCOT-BPLA研究中更显示[9]，平均收缩压对卒中及冠脉事件的预测能力较弱，而随诊间血压变异性是二者的强预测因子，其预测力独立于随访期间收缩压任何变化趋势。ELSA研究显示，在24 h收缩压无显著差异的情况下，24 h动态血压SSD与颈动脉内膜中层厚度下降之间的关系更密切[10]。还有研究显示，通常血压稳定患者发生心血管事件较少，而平均收缩压正常但血压变异性高的患者风险增加。对于基线平均血压正常的患者降压药物仍能降低风险，降低血压变异性(而非降低平均血压)可能解释了降压药物在平均血压正常时所带来的获益[11，12]。ALLHAT研究发现，虽然治疗组间随诊平均收缩压差异很小，但SSD却有很大差异，且这一差异与不同组间卒中风险差异是平行的：氨氯地平组SSD最小，卒中风险亦最小；赖诺普利组SSD最大，而卒中风险亦最高[13]。再如，白大衣高血压与隐性高血压曾被认为是没有危险的，但长期随访提示二者均与终末器官损害相关，且不受平均血压影响，其原因可能归因于血压变异性，二者仅是血压变异性的一个现象[14]。晨峰血压是日间血压变异性的重要表现，晨峰血压增加是卒中的先兆[15]，但与平均血压缺乏相关性，从而提示血压变异性增高(晨峰血压增高)本身引发了血管事件[16]。研究发现，高血压人群存在早期左心室肥厚，凌晨血压增高促进高血压患者左室重构的发展[17]。动物实验亦表明，主动脉窦去神经试验大鼠可显著增加血压变异性而不改变平均血压，但可以导致左室肥大和主动脉血管收缩，同时伴有炎性指标升高，这种改变在人类试验中亦有报道[18]。赵鑫等[19]研究发现，24 h血压波动标准差与高龄老年原发性高血压患者靶器官损害相关性较好。王贵华等[20]研究亦发现，老年高血压患者左室肥厚与24 h收缩压、24 h舒张压关系较密切。循证医学证据及动物试验均表明，BPV是靶器官损害和血管事件的强预测因子，并且独立于血压平均值之外。

除了自主神经调节功能、压力感受器功能等对BPV的影响，动脉弹性变化对BPV的调节也起到了重要的作用。动脉粥样硬化使阻力小动脉的结构重塑，壁/腔比值增加，造成血管收缩反应性增强，同时动脉压力反射敏感性减退，缓冲血压波动的能力降低导致BPV增高[4]；而BPV增高反之又可以加重动脉硬化，使靶器官损害及血管事件的风险增加，二者互为因果。近年来研究显示，高HCY血症是动脉粥样硬化发生的独立危险因素[3]。HCY是一种含巯基的非必需氨基酸，来源于饮食中的蛋氨酸，是蛋氨酸代谢循环的重要中间产物，位于两条代谢途径的焦点即再甲基化途径和转巯基途径，它们需要叶酸及维生素B6、维生素B12(vitamin B12，VitB12)等作为辅酶参与。当后三者缺乏或机体摄入障碍时，可引起高HCY血症。此外，遗传、吸烟、高龄、高蛋氨酸饮食、各种药物和疾病等均可导致血浆总同型半胱氨酸增高。高HCY血症导致动脉硬化的致病机制尚不十分明确，可能与以下机制有关：①血清HCY通过损害血管基质，加重对动脉壁内皮损伤，从而改变动脉壁弹性；②促进血管平滑肌增殖，使动脉壁中层平滑肌数量增加，顺应性下降；③HCY通过产生一系列活性氧中间产物(超氧化物、过氧化氢、羟基)等，使一氧化氮合成酶受到抑制，该酶产生减少而影响血管运动调节；④ HCY可促进血管平滑肌细胞内钙离子聚集，造成血管收缩。HCY可能通过以上机制造成内皮损伤和功能失调，破坏体内凝血纤溶平衡，刺激血管平滑肌细胞增殖和加速低密度脂蛋白氧化，增加泡沫细胞的形成，并可激活血小板的黏附和聚集，导致动脉粥样硬化形成[21，22]。

本研究显示，高血压组SSD、DSD及HCY水平均显著高于健康对照组；H型高血压组SSD、DSD较非H型高血压组显著升高；本研究通过对高血压组SSD、DSD与HCY、血脂水平的相关性研究发现，SSD与HCY(P=0.000)、LDL-C(P=0.038)呈显著正相关；DSD与HCY(P=0.024)、LDL-C(P=0.042)呈显著正相关。提示随着血浆HCY水平增高，高血压患者的BPV逐渐增高，血浆HCY升高可能是BPV升高的危险因素之一。

因此，在高血压的药物治疗中，应该首选能够有效控制24 h血压，降低BPV的药物[23，24]，这将给患者带来更多益处。同时，对于合并高HCY血症、高LDL-C血症的高血压患者，在选择合适的降压药物控制血压、降低BPV的同时，应考虑到针对高HCY血症及高LDL-C血症的治疗，通过降低血浆HCY、LDL-C水平以期协助降低BPV，减少靶器官损害及心血管事件的风险，改善患者预后。

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(本文编辑 郭怀印)

The Relationship between 24-hour Ambulatory Blood Pressure Variability and Serum Homocysteine in Patients with Essential Hypertension

Shang Xiuyang，Shi Jie，Hu Yuanhui Guang’anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China

Objective To investigate the relationship between 24-hour ambulatory blood pressure variability(BPV) and serum homocysteine(HCY) in patients with essential hypertension(EH).Methods 24-Hour ambulatory blood pressure and HCY were measured in one hundred and forty-eight EH patients and forty cases of healthy individuals who were chosen as control group.24-hour mean systolic blood pressure(SBP)，24-hour mean diastolic blood pressure (DBP)，standard deviation of SBP(SSD)，standard deviation of DBP(DSD) and HCY were calculated.Results The levels of SBP，DBP，SSD and HCY in patients with EH were higher than that in control group(P<0.01).In EH group，the level of SSD was positively related with HCY(P=0.000)and LDL-C(P=0.038).The level of DSD was positively related with HCY(P=0.024)and LDL-C(P=0.042).Conclusion Such BPV indexes as SSD and DSD are significantly related with HCY in EH patients.Reducing BPV indexes and HCY is important to alleviate the damage to target organs and to decrease the risk of cardiovascular events in patients with EH.

essential hypertension；blood pressure variability；homocysteine

高血压病证候规律及证候蛋白质组学特征比较研究(No.JDZX2012109)

中国中医科学院广安门医院(北京 100053)

胡元会，E-mail：huiyuhui55@sohu.com

R541.1 R255.3

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．16．002

1672-1349(2015)16-1818-04

2015-03-25)