大肠癌术后患者行化疗联合中药治疗的Meta分析

张美霞 徐细明余婷婷 胡毅韩娜娜

武汉大学人民医院肿瘤中心，湖北武汉430060

大肠癌术后患者行化疗联合中药治疗的Meta分析

张美霞 徐细明▲余婷婷 胡毅韩娜娜

武汉大学人民医院肿瘤中心，湖北武汉430060

目的系统分析大肠癌术后患者行化疗联合中药治疗的有效性、安全性。方法在PubMed、EMBASE、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊数据库、万方数据库中检索2004年1月～2014年4月关于大肠癌术后患者行化疗联合中药治疗的随机对照试验文献，并用RevMan 5.2进行统计分析。结果共纳入11篇相关文献，859例患者，试验组450例，对照组409例。结果显示：试验组不良反应发生率明显低于对照组（OR=0.32，95%CI：0.25～0.41，P＜0.000 01）；免疫功能及生命质量均较对照组明显提高，差异均有统计学意义（MD=0.91，95%CI：0.75～1.06，P＜0.000 01；MD=10.11，95%CI：5.95～14.28，P＜0.000 01）。结论大肠癌术后患者行化疗联合中药治疗不仅能改善生命质量，而且能降低不良反应，安全性较高。

大肠癌；化疗；中药治疗；随机对照实验；Meta分析

大肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，目前对早期大肠癌的治疗仍以手术为主，但转移和复发率高达50%左右[1]。现代临床研究也证实，中医药在大肠癌的综合治疗中，特别在抗转移复发、减少放化疗毒副作用、化疗增敏、延长生存期、改善生命质量等方面有重要作用。以中西医结合为主的综合治疗是目前临床上针对大肠癌术后患者最常用的治疗手段之一。虽然中西医联合治疗已广泛应用于大肠癌术后患者，但这些实验结果并未完全一致，对联合治疗缺乏疗效及安全性评价。为进一步探讨中西医联合治疗大肠癌术后的治疗效果，笔者按照Cochrane系统评价的方法进行了本次荟萃分析研究。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

国内生物医学期刊公开发表的有关大肠癌术后化疗联合中医药的随机对照试验。研究对象：所有病例均是经病理和/或细胞学证实的大肠癌患者；年龄＞18岁，无男女限制；试验组为化疗联合中药，对照组为单纯化疗；主要研究指标为近期疗效指标（免疫功能、不良反应、生活质量）。

1.2 文献排除标准

①伴有严重内科疾病及严重感染者；②研究中含有多个病种，未分病种进行统计分析者；③非随机对照实验；④非治疗性的临床文献、动物实验及综述类文献；⑤中英文以外的文献。

1.3 文献检索

在PubMed、EMBASE、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊数据库、万方数据库中检索中文文献，以“Colorec talcancer、Colorectalcancersurgery、Chemotherapy combined with traditional Chinese medicine、大肠癌术后、化疗联合中药”等为关键词或篇名或主题词进行文献检索。检索时限为2004年1月～2014年4月。

1.4 文献筛选与质量评价

首先根据文献纳入和排除标准，剔除明显不符合标准的文献。对潜在符合纳入标准的文献进行全文阅读，依据纳入和排除标准确定是否最终纳入研究。数据由2名评价人员独立提取并根据RevMan 5.2推荐的Risk of bias tables进行文献质量评价，交叉比对。对于每一个条目，如果满足（yes），意味着低度偏倚；不满足（no），则意味着高度偏倚；当文献中没有充足的细节报告，或风险未知，或该条目与研究结果不相关（unclear），意味着中度风险。

1.5 统计学方法

如果检验结果提示不存在明显异质性（P≥0.1，I2≤50%），则采用固定效应模型进行合并分析。存在异质性时，尽可能找到异质性产生的原因，谨慎采用随机效应模型进行Meta分析。对连续型变量采用加权均数差值（mean difference，MD），计数资料采用优势比（dominance ratio，OR）；合并值以95%可信区间（confidence interval，CI）表示，绘制森林图；以P＜0.05为差异有统计学意义。根据临床应用习惯将不良反应减少程度以Ⅱ、Ⅲ级合并计算，并采用Cochrane漏斗图方法对发表偏倚进行评估。上述所有分析均通过RevMan 5.2软件完成。

2 结果

2.1 文献检索结果

文献筛选情况及纳入研究的特征通过计算机检索和手工辅助检索，共获得150篇潜在相关文献。经过阅读题目、摘 要和全文后，剔除不合格文献139篇，纳入合格文献11篇[2-12]，共859例研究对象，风险评估结果见图1、2。文献筛选情况见图3。

2.2 文献质量评价

采用Cochrane评价手册Handbook 4.6中随机对照试验质量的6条标准（随机分配产生、分配隐藏实施、盲法应用、数据完整性、有无选择性报道结果和其他偏倚）进行质量评价。

图1 对纳入研究产生偏倚风险项目所占百分比的判断

图2 对纳入研究中每个作者偏倚风险的判断

图3 文献筛选流程图

2.3 纳入文献的一般特征

纳入研究的一般情况见表1。

2.4 临床疗效分析

2.4.1 不良反应的Meta分析对纳入的6项研究[2,5-6,9-11]进行异质性检验，P=0.90，I2=0%，文献因无统计学异质性而应用固定效应模型。合并结果显示：化疗联合中药与单用化疗比较，能显著降低大肠癌术后不良反应的发生率（OR=0.32，95%CI：0.25～0.41，P＜0.000 01）。其中，6项研究[2,5-6,9-11]比较了白细胞减少的发生率，结果显示：两组差异有统计学意义（OR=0.32，95%CI：0.20～0.52，P＜0.000 01），说明与单纯化疗组比较，化疗联合中药能显著降低白细胞减少的发生率；有3项研究[2,9-10]报道了血小板减少的发生率，结果显示：两组在减少血小板减少方面差异无统计学意义（OR=0.60，95%CI：0.23～1.59，P=0.31），说明化疗联合中药治疗不能减少血小板减少的发生率；有6项研究[2,5-6,9-11]报道了恶心呕吐的发生率，结果显示：两组之间差异有统计学意义（OR=0.26，95%CI：0.16～0.43，P＜0.000 01），说明化疗联合中药能降低恶心呕吐的发生率；有6项研究[2,5-6,9-11]报道了腹泻的发生率，结果显示：两组差异有统计学意义（OR=0.30，95%CI：0.17～0.55，P＜0.000 01），说明化疗联合中药能降低腹泻的发生率；有6项研究[2,5-6,9-11]研究报道了神经毒性的发生率，结果显示：两组差异有统计学意义（OR=0.33，95%CI：0.19～0.60，P=0.0002）。见图4。

表1 纳入研究的一般情况

2.4.2 免疫功能的Meta分析对纳入的7项研究[3-5,7-9,12]进行异质性检验，P＜0.00001，I2=99%，异质性来源可能为化疗及中药治疗方案的不同，采用随机效应模型进行Meta分析。合并结果显示：化疗联合中药与单用化疗比较，能较好地改善大肠癌术后患者免疫功能（MD=0.91，95%CI：0.75～1.06，P＜0.00001）。其中，有7项研究[3-5,7-9,12]报道了CD4+，结果显示：两组差异有统计学意义（MD=3.98，95%CI：0.86～7.10，P=0.01），说明化疗联合中药能提高大肠癌术后患者的CD4+水平；有6项研究[3-4,7-9,12]报道了CD8+，结果显示：两组差异无统计学意义（MD=1.69，95%CI：-5.51～8.89，P= 0.65），说明与单纯化疗比较，化疗联合中药不能提高CD8+水平；有5项研究[3-4,7-8,12]报道了CD4+/CD8+，结果显示：两组差异有统计学意义（MD=0.27，95%CI：0.07～0.48，P=0.009），说明化疗联合中药能显著提高大肠癌术后患者的CD4+/CD8+水平；有4项研究[4-5,9,12]报道了CD3+，结果显示：两组差异无统计学意义（MD= 3.65，95%CI：-1.00～8.29，P=0.12），说明与单纯化疗相比，化疗联合中药不能提高CD3+水平；有4项研究[5,7,9,12]报道了自然杀伤细胞（NK），结果显示：两组差异无统计学意义（MD=1.89，95%CI：-0.25～4.03，P= 0.08），说明与单纯化疗比较，化疗联合中药不能提高大肠癌术后患者的NK水平。见图5。

图4 试验组与对照组不良反应发生率比较的Meta分析

图5 试验组与对照组免疫功能比较的Meta分析

2.4.3 生命质量的Meta分析对纳入的5项RCT[2-3,7,9,11]进行异质性检验，P＜0.00001，I2=91%，异质性来源可能为化疗及中药治疗方案的不同，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：两组之间差异有统计学意义（MD=10.11，95%CI：5.95～14.28，P＜0.000 01），说明化疗联合中药与单用化疗比较，能较好地改善大肠癌术后患者的生命质量。见图6。

图6 试验组与对照组生命质量比较的Meta分析

2.5 发表偏倚分析

对纳入文献的疗效及安全性做漏斗图分析，结果显示漏斗图图形不对称，提示阴性结果的试验可能未能发表，存在发表性偏倚。见图7。

图7 两组安全性比较的漏斗图

3 讨论

大肠癌包括结肠癌和直肠癌，是常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率位居第三[13-15]，严重威胁着人类健康和生命。大肠癌患者临床主要表现为大便脓血、腹中肿物等，因此大肠癌在中医理论看来应该属于“肠风”、“肠蕈”、“便血”、“脏毒”等范畴，病机为正气内虚，气滞、血瘀、痰结、湿聚、热毒等相互纠结，日久积滞而成[16]。由于早期大肠癌的检出率低，很多患者诊断明确时已经处于进展期。目前大肠癌的治疗仍是以手术为主的综合治疗。统计报道显示，大肠癌根治术后5年生存率一般在50%左右[17]，而影响大肠癌生存率最主要的因素是术后的复发与转移。据临床调查发现，大肠癌术后2年内复发率比较高，就目前的医疗技术，暂时还不能绝对有效预防大肠癌术后复发转移，但是术后一系列辅助治疗却可在一定程度上减少大肠癌术后复发转移，抑制恶性进程。近年来，越来越多的学者采用中医药联合西医疗法进行综合治疗：中医药治疗，中药分子靶向治疗，多层次、多角度、多方位、多靶点治疗癌症，为患者提供整体性、针对性、个性化、综合性的治疗，能有效减轻患者痛苦，提高患者生命质量及免疫功能，减少不良反应，减少癌症复发和转移，延长患者生命周期等，并逐渐广泛运用于临床[18-23]。

本文遵循循证医学相关研究结果，采用Meta分析对化疗联合中药及单纯化疗治疗大肠癌术后患者的临床效果及安全性进行了评价。结果表明，在提高免疫功能、改善生命质量和减少不良反应方面，化疗联合中药组均优于单纯化疗组（P＜0.05），说明大肠癌术后采用化疗联合中医药治疗能减少不良反应，改善患者的预后，延长患者的生命。综上所述，大肠癌患者术后化疗联合中药在提高临床疗效和改善预后生存方面明显优越于化疗单一疗法，值得在有条件手术的大肠癌患者治疗中广泛应用。

当然，本研究也有不足之处，因纳入文献方法学上的差距，临床试验的规范性差，所以总体质量不高，所纳入的临床试验对随机化和分配隐藏的描述资料不全，可能导致选择、测量及报告偏倚，部分研究的测量指标存有发表偏倚而无法取得部分灰色文献，纳入病例特征不完全一致，所入选的文献均是阳性结果，导致本研究也可能存在一定的发表偏倚。因此，尚需大量大样本、高质量的随机对照临床试验进一步证实。

[1]Litle VR，Warren RS，Moore D，etal.Moleeular cytogenetic analysis of cyto-keratin 20-labeled cells in primary tumors and bone marrow aspirates from colorectal carcinoma patients[J].Cancer，1997，79（9）：1664-1670.

[2]茅伟达，蒋立新，周锦仪，等.中药加化疗对大肠癌术后复发转移的影响研究[J].中外健康文摘，2011，8（39）：70-72.

[3]林巧妹，王永辉.中医综合方案对大肠癌患者术后化疗不良反应的影响[J].辽宁中医杂志，2014，41（1）：110-112.

[4]范永田，李德川，徐新亚.当归补血汤联合化疗对中晚期大肠癌术后患者免疫功能的影响[J].中华中医药学刊，2013，31（12）：2843-2844.

[5]张微微，宋伟祥.消瘤化积肠方Ⅰ号配合化疗治疗大肠癌术后32例临床研究[J].河北中医，2013，35（1）：69-71. [6]张静华，杨军.扶正减毒汤治疗大肠癌术后化疗不良反应30例临床观察[J].山东中医杂志，2013，32（12）：874-875.

[7]顾群浩，张晓东，蔡照弟，等.大肠癌术后患者四君子汤应用观察[J].山东医药，2012，52（34）：73-74.

[8]黄琳，李彬，胡作为，等.复方苦参注射液联合化疗对大肠癌术后化疗患者免疫功能的影响[J].中国新药杂志，2011，20（6）：526-528.

[9]吴国琳，余国友，李剑平，等.扶脾益胃方治疗大肠癌术后化疗患者的近期疗效及其对免疫功能的影响[J].中国中药杂志，2010，35（6）：782-785.

[10]韩惠娟，张来喜，陈大志，等.康艾注射液配合化疗治疗大肠癌术后60例临床观察[J].新中医，2010，42（3）：42-43.

[11]汪英，何秀云，李世杰.健脾益肾汤联合化疗治疗大肠癌术后患者38例疗效观察[J].甘肃中医，2008，21（11）：20-21.

[12]刘静，王维平，周奕阳，等.健脾活血中药联合化疗治疗对大肠癌术后患者免疫和血液流变学的影响[J].江苏中医药，2005，26（7）：13-14.

[13]Jemal A，SiegelR，Ward E，etal.Cancerstatistics，2009[J]. CA Cancer Jelin，2011，61（2）：69-90.

[14]Mizushima T，Nomura M，Fujii M，et al.Primary colorectal signet-ring cell carcinoma：clinicopathological features and postoperative survival[J].Surg Today，2010，40（3）：234-238.

[15]Earle CC，Weiser MR，Ter Veer A，et al.Effect of lymph node retrieval rates on the utilization of adjuvant chemo therapy in stageⅡcolon cancer[J].J Surg Oncol，2009，100（7）：525-528.

[16]周仲瑛.中医内科学[M].2版.北京：中国中医药出版社，2007：448.

[17]Parkin DM，Bray F，Feday J，etal.Globalcancer statistics，2002[J].Cancer J Clin，2005，55（2）：74-108.

[18]吕仙梅，郑坚，朱莹杰，等.中医药联合化疗对大肠癌Ⅱ、Ⅲ期患者生存期的影响[J].中国中西医结合杂志，2012，32（9）：1165-1170.

[19]刘红茹，刘红英，王润超，等.中药对结直肠癌术后化疗减毒增效作用的临床研究[J].河北中医药学报，2013，28（1）：12-13.

[20]殷晓聆，赵凡尘，蔡淦，等.健脾中药配合化疗治疗晚期大肠癌临床观察[J].上海中医药杂志，2011，45（7）：43-44.

[21]李少辉.祖国医学在肿瘤康复中的应用[J].辽宁中医药大学报，2010，12（5）：90-92.

[22]孟可，许斌.中医中药治疗大肠癌概况[J].辽宁中医药大学学报，2012，14（5）：141.

[23]陈立伟，汪瑜菡，贾英杰.中药联合化疗治疗大肠癌临床进展[J].辽宁中医药大学学报，2012，14（4）：254.

Meta-analysis ofchemotherapy combined with traditionalChinese medicine in postoperative patients with colorectal cancer

ZHANG Meixia XU Ximing▲YU Tingting HU Yi HAN Nana
Cancer Center,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan 430060,China

ObjectiveTo analyze the effect and security of chemotherapy combined with traditional Chinese medicine in postoperative patients with colorectal cancer systematically.MethodsThe PubMed,EMBASE,CBM,CNKI,VIP and Wanfang Data were searched for the randomized controlled trials of chemotherapy combined with traditional Chinese medicine in postoperative patients with colorectal cancer from January 2004 to April 2014,and RevMan 5.2 was used for data analysis.Results11 articles were eventually brought into the randomized controlled trial,a total of 859 patients.Among them,450 cases were in the treatment group and 409 cases were in the control group.According to the Meta analysis:the incidence rate of adverse reactions in the treatment group was lower than that of control group(OR= 0.32,95%CI:0.25-0.41,P＜0.000 01);the immunologic function and quality of life were significantly improved compared to the control group,the differences were statistically significant(OR=0.91,95%CI:0.75-1.06,P＜0.000 01;OR=10.11,95%CI:5.95-14.28,P＜0.000 01).ConclusionChemotherapy combined with traditional Chinese medicine not only can improve the quality of life and immunologic function,but also reduce adverse reactions and has a higher security.

Colorectal cancer;Chemotherapy;Traditional Chinese medicine treatment;Randomized controlled trials; Meta-analysis

R735.3

A

1673-7210（2015）08（b）-0092-05

2015-01-08本文编辑：张瑜杰）

张美霞（1989.11-），女，湖南常德人，武汉大学2013级肿瘤专业在读硕士研究生；研究方向：消化道肿瘤。▲