复方阿胶浆提高排卵障碍性不孕患者妊娠率的疗效和机理研究

姚丽雯 付卫星 张 云 高素华 熊美丽 刘朝阳 陈 晓 邓少葵

(海珠区第一人民医院妇产科，广东广州510220)

不孕症是世界性的妇科疑难病症，患病率呈不断上升趋势［1］。排卵障碍是主要病因之一。西药一线促排卵药克罗米芬促排卵率达60%～80%，但妊娠率却只有20%～30%［2］。目前临床上采用的中西医结合治疗诱导排卵优势明显，受孕率明显高于单用西药或中药［3］。本研究采用复方阿胶浆联合克罗米芬治疗排卵障碍性不孕，中西医优势互补，取得良好的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年11月－2014年10月在本院就诊，符合诊断及入组标准的患者150例，随机分3组，后2组失访3例，Ⅲ组失访5例，故Ⅰ组50例，Ⅱ组47例，Ⅲ组45例。Ⅰ组年龄22～35岁，平均(28.1±4.5)岁;不孕年限 2～8年，平均(5.6±1.6)年;原发不孕23例、继发不孕27例。Ⅱ组年龄22～34岁，平均(27.9±4.6)岁;不孕年限2～7.8年，平均(5.3±1.5)年;原发不孕24例、继发不孕23例。Ⅲ组年龄22～35岁，平均(28.2±4.4)岁;不孕年限 2.2～8年，平均(5.5±1.7)年;原发不孕23例、继发不孕22例。3组患者在年龄、病程、不孕种类方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 入组标准

①符合西医排卵障碍性不孕症诊断标准的患者［4］，及中医辨证分型标准［5–6］。② 子宫输卵管造影提示至少有一侧输卵管通畅;③ B超连续监测2个月无成熟卵泡及排卵现象，并且在入组时的月经第3天到第5天进行B超检查，排除卵巢囊肿;④近3个月内未服用任何激素类药物;排除其它内分泌疾病;未正在接受其他不孕症药物药物治疗者，或正在参加其他药物临床试验的患者;无对克罗米芬、复方阿胶浆有过敏反应，或对两种及两种以上药物、食物过敏史者;⑤男方检查精液常规正常;⑥ 患者年龄22～35岁，不孕时间在2～8年;⑦ 肝肾功能、甲状腺功能正常。⑧患者自愿参加研究并签署知情同意书;⑨ 入组前女性激素(FSH、LH、E2、P、PRL、T)检测结果符合要求;⑩ 符合1997版《中医临床诊疗术语－证候部分》诊断标准，中医气血两虚辨证标准患者。

1.3 服药方法及合并用药:

3组均服药3个月经周期，为1个疗程。在月经周期第5天，1组口服:克罗米芬片50 mg，qd×5;并同时服复方阿胶浆20 mL，tid连服至下次月经来潮或证实临床妊娠为止。Ⅱ组口服:克罗米芬片50 mg，qd×5。Ⅲ组口服:复方阿胶浆，20 mL，tid 直至下次月经来潮或证实临床妊娠为止。

B超监测优势卵泡平均直径达18 mm时或尿LH(+)时，给予患者肌注绒促性素(HCG)5 000 IU。

1.4 观察评价指标及方法

1.4.1 性激素水平测定 在服药后的月经周期的第3、5、8、12天抽外周血，用酶标记免疫法检测卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)，在月经周期第21天抽血检测孕酮(P)。标准值参照乐杰主编《妇产科学》第7版。

1.4.2 宫内膜厚度、类型测定 自月经周期第8天开始，每天或隔天进行阴道B超检查直至排卵，同时当卵泡≥14 mm时用排卵(LH)试纸每日监测尿LH峰，直到LH试纸呈阳性日，判断分型。记录子宫内膜厚度、类型。子宫内膜类型按Gonen法分类，分为A型;B型;C型。

1.4.3 卵泡发育及排卵的监测 3组均于月经周期的第8天开始用超声连续监测卵泡发育，记录卵泡直径大小、成熟个数和成熟天数等。以超声图像显示成熟卵泡消失日作为排卵日。

1.4.4 宫颈管黏液的性状检查 观察宫颈黏液分泌量、透明度、黏稠性、延展性。用大镊子从颈管内取宫颈黏液检查，测拉丝度，涂片查羊齿状结晶，再结合宫口开大程序进行Insler评分法评分。

1.4.5 子宫、卵巢动脉血流的监测 阴道B超检测同时在子宫颈内口水平(最大卵泡侧)纵向扫描，显示子宫动脉、卵巢动脉，彩色超声仪自动进行多普勒频谱的图像分析，获得子宫动脉、卵巢动脉收缩期最大血流速度(Vmax)舒张末期最小血流速度(Vmin)、血流搏动指数(PI)和阻力指数(RI)。分析子宫、卵巢动脉血流对子宫内膜和卵泡发育的影响。

1.4.6 对妊娠率的影响及疗效判定标准 对Ⅰ组、Ⅱ组和Ⅲ组的患者当优势卵泡平均直径达18 mm时或尿LH(+)时肌注人绒毛膜促性腺激素(HCG)5 000 IU，注射后24～36 h指导同房，14 d后测定血清HCG判定是否生化妊娠，排卵后28 d做B超提示子宫内孕囊及原始胎血管搏动者为临床妊娠。对治疗后未受孕者要进行随访追综3～6个月，采用相应的统计学方法，对临床妊娠人数占所在组别的比例进行统计分析。以妊娠率作为主要疗效指标。

1.5 统计学方法

应用SPSS 17.0软件包进行统计学分析，计量资料用¯x±s表示，多组比较采用单因素方差分析，组间两两比较用LSD－t检验，计数资料用百分比表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组 FSH、LH、E2、P 的比较

Ⅰ组FSH、LH、E2、P水平明显高于Ⅱ组、Ⅲ组，差异有统计学意义(P＜0.05)。Ⅱ组、Ⅲ组间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 3组宫颈黏液、子宫内膜变化的比较

Ⅰ组宫颈Insler评分、子宫内膜厚度、A型子宫内膜数优于Ⅱ组、Ⅲ组;差异有统计学意义(P＜0.05)。Ⅱ组、Ⅲ组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.3 3组子宫卵巢血流变化的比较

3组间子宫及卵巢动脉血流比较差异有统计学意义(P＜0.05)。Ⅰ组、Ⅲ组子宫及卵巢动脉RI明显低于Ⅱ组。见表3。

2.4 3组卵泡成熟情况的比较

3组卵泡直径大小、周期成熟卵泡个数及天数比较差异有统计学意义(P＜0.05)，Ⅰ组优于Ⅱ组、Ⅱ组优于Ⅲ组，见表4。

2.5 3组妊娠后结果的比较

3组周期排卵率、妊娠率比较差异有统计学意义(P＜0.05)。Ⅰ组高于Ⅱ组、Ⅱ组高于Ⅲ组，见表5。

表1 不同药物促排卵方法FSH、LH、E2、P值变化(¯±s)

表1 不同药物促排卵方法FSH、LH、E2、P值变化(¯±s)

注:与Ⅰ组同时点同指标比较，*P＜0.05

组别 例数 FSH(IU/L)LH(mIU/mL)E2(pg/mL)P(ng/mL)D3 D5 D8 D12 D3 D5 D8 D12 D3 D5 D8 D12 D21Ⅰ 50 5.45±2.11 5.66±2.31 9.54±2.15 11.81±3.35 2.78±2.28 7.34±3.74 19.14±5.14 21.24±13.01 51.4±25.7 45.7±26.5 52.7±27.6 60.83±31.87 16.4±0.39Ⅱ 47 4.40±2.44*13.9±1.36*Ⅲ 45 4.38±3.13*4.65±2.13*8.24±1.28*10.14±2.07*5.31±1.41*8.41±5.21*12.94±8.13*20.13±12.21*38.6±24.1*40.1±22.1*51.5±28.6*55.08±32.12*4.55±2.15*7.14±2.55*9.87±2.79*3.81±1.52*5.34±1.78*9.44±8.11*18.87±11.19*36.3±21.3*39.8±26.7*49.3±27.2*53.98±30.01*12.6±1.05*

表2 不同药物促排卵方法宫颈黏液、子宫内膜变化(¯±s)

表2 不同药物促排卵方法宫颈黏液、子宫内膜变化(¯±s)

注:与Ⅰ组同时点同指标比较，*P＜0.05

组别 例数 宫颈Insler(分)子宫内膜(mm)HCG注射日子宫内膜类型(个)D8 D10 D12 D8 D10 D12 D14 A类 B类 C类Ⅰ 50 6.1±1.1 7.3±1.4 8.6±1.2 6.2±1.6 8.7±1.8 9.2±2.1 9.1±3.2 88 49 8Ⅱ 47 3.2±1.4* 5.2±2.1* 6.8±2.1* 4.1±1.2* 4.8±1.9* 6.1±2.0* 8.2±2.1* 42* 79* 17*Ⅲ 45* 3.1±1.7* 4.9±2.9* 5.9±2.9* 4.2±1.3* 4.7±2.1* 6.3±2.1* 7.2±2.5* 41* 70* 15*

表3 不同药物促排卵方法子宫、卵巢血流变化(¯±s)

表3 不同药物促排卵方法子宫、卵巢血流变化(¯±s)

注:与Ⅱ组比较，*P＜0.05

组别 例数 子宫动脉血流 卵巢动脉血流Vmar Vmin PI RI Vmar Vmin PI RIⅠ 50 1.12±0.31 1.02±0.21 0.93±0.31 0.71±0.34* 1.13±0.30 1.03±0.19 0.92±0.31 0.70±0.33*Ⅱ 47 1.13±0.29 1.06±0.19 0.84±0.45 0.77±0.38 1.11±0.28 1.06±0.17 0.83±0.44 0.76±0.37Ⅲ 45 1.03±0.30 1.07±0.20 0.96±0.34 0.69±0.41* 1.03±0.29 1.07±0.18 0.94±0.35 0.70±0.41*

表4 不同药物促排卵方法卵泡成熟变化(±s)

表4 不同药物促排卵方法卵泡成熟变化(±s)

注:与Ⅰ组同时点同指标比较，*P＜0.05;与Ⅱ组同时点同指标比较，#P＜0.05

组别 例数 卵泡直径(mm)D8 D10 D11 D12 D13 D14 D15成熟卵泡个数(个/周期)成熟天数(d)Ⅰ 50 10.3±0.9 11.2±0.7 12.4±1.0 13.7±1.1 15.7±2.0 19.6±2.0 21.5±2.5 2.03±1.41 12.5±2.3Ⅱ 47 9.4±0.8*110.8±0.5* 10.9±0.4* 12.3±0.7* 14.5±1.9* 18.2±2.1* 20.0±2.3* 1.87±0.66* 13.0±2.5*Ⅲ 45 6.7±0.4*#77.5±0.5*# 8.3±0.6*# 9.9±0.8*#12.4±0.7*#14.6±1.2*#16.2±2.5*#1.03±0.33*# 15.0±1.5*#

表5 不同药物促排卵的妊娠结果

3 讨论

西医认为排卵障碍是由于下丘脑－垂体－卵巢轴功能失调，导致卵巢功能低下，卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)分泌失调，始基卵泡启动后得不到有效的刺激，居于不成熟状态，从而无优势卵泡产生［7］。中医认为排卵障碍性不孕属肾虚，肾主生殖，主藏精，为先天之本，元气之根，卵子是生殖之精，生育之本，其藏于肾。《素问·奇病论》:“胞络者，系于肾”，而胞宫的功能就是生殖功能，可见肾与胞宫是一致的，肾精、气血、冲任直接参与孕育的生理活动，说明气与血与孕育亦有密切关系。西医促排卵治疗，已在临床广泛应用［8］。克罗米芬是常用的促排卵药物之一，由于克罗米芬给药期间FSH和LH分泌增加，上升的FSH刺激卵泡生长，而LH刺激甾体合成，提高了排卵率;但它在下丘脑‐垂体轴以外的竞争性拮抗雌激素受体导致的抗雌激素效应主要是内膜厚度降低和宫颈黏液数量和质量的下降导致子宫内膜发育和受精卵发育不同步，子宫内膜的容受性差，不利于受精卵着床;宫颈黏液黏滞不利于精子穿透，影响受孕［9］。复方阿胶浆是由阿胶、党参、红参、熟地、山楂等组成的口服液，具有补气、补血、养血、养生之气血双补功能，全方补肾活血，调理气血。本研究运用复方阿胶浆联合克罗米芬的促排卵作用治疗排卵障碍性不孕，利用克罗米芬能促进FSH和LH分泌增加，FSH刺激卵泡生长，LH刺激甾体合成;复方阿胶浆全方补肾活血，调理气血，补肾中药有雌激素样作用，且其中活血成分改善了子宫、卵巢动脉血流［10］。中西药两者协同增效，调节了FSH、LH、E2、P等性激素分泌;改善了子宫、卵巢动脉血流，促进了卵泡发育及排卵;改善了宫颈黏液使精子易于穿过宫颈;使子宫内膜厚度及A类型内膜增多，提高了子宫内膜容受性，从而提高了妊娠率［11］。本研究结果显示Ⅰ组各项监测指标均明显优于Ⅱ组和Ⅲ组，妊娠率明显提高，与Ⅱ组及Ⅲ组比较差异均有显著性(P＜0.05)。Ⅱ组在促卵泡成熟及排卵、妊娠率方面优于Ⅲ组(P＜0.05);Ⅲ组子宫及卵巢动脉血流阻力指数低于Ⅱ组(P＜0.05);Ⅱ组和Ⅲ组对 FSH、LH、E2、P 影响;宫颈Insler评分;宫内膜厚度及A类型内膜比较差异无显著性(P＞0.05)。目前关于子宫内膜容受性的研究，有文献报道子宫内膜厚度与妊娠率无显著相关，而与内膜及内膜下血流有关［12，13］。国内外对子宫内膜容受性的研究已从子宫内膜大体形态学深入到子宫内膜组织学、分子学甚至基因组学［12］，有关理论涉及到第三因子假说、子宫内膜腺体–间质的不同步假说、整合素和胞饮小泡、趋化因子、免疫因子、HOX基因等［9］。复方阿胶浆治疗气血两虚症如贫血、白细胞减少及免疫力低下等的作用机理已深入到分子水平如对肿瘤凋亡抑制基因 bcl－2表达等［14］。关注改善子宫内膜厚度从而改善子宫内膜容受性，还应该从组织学、分子学、基因学方面去探讨。本研究仍未能完全探明复方阿胶浆提高排卵障碍性不孕患者子宫内膜容受性的机理，但复方阿胶浆联合克罗米芬治疗排卵障碍性不孕所具有的优势可为临床治疗排卵障碍性不孕提供循证医学依据，并为今后的研究提供参考。

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