秋水仙碱片引起严重腹泻3 例

黎碧云 ，许惠溢，谢根英(厦门市海沧医院药学部，福建 厦门 361026)

1 病例资料

患者一，蔡某，男性，39 岁，多囊肾、慢性肾衰竭CKD5 期，查血 生 化： 白 蛋 白30.74 g/L，尿 素 氮11.49 mmol/L，肌 酐523.01 μmol/L，尿酸700 μmol/L，钾4.2 mmol/L，钙2.07 mmol/L，磷1.37 mmol/L，根据CKD-EPI 计算肾小球滤过率( GFR) =10.88 ml/min/1.73 m2，因高尿酸血症、右侧第一跖趾关节疼痛，治疗上给予秋水仙碱片1 mg、口服，每2 h 给药1 次，共服4 次，患者出现腹痛，1 日腹泻10 多次，呈稀水样便，考虑服用“秋水仙碱”药物引起，停药，予“蒙脱石散3 g，1 日3 次，口服”止泻、“5%葡萄糖注射液500 ml +10%氯化钾注射液15 ml”静脉滴注补液、补钾，患者腹泻症状缓解。

患者二，柯某，男性，62 岁，以“发现肌酐高4 年，维持性腹膜透析半年”为主诉入院。入院时患者诉左侧膝关节疼痛，无诉发热、寒战、咳嗽、咳痰、腹胀、腹痛、便秘、腹泻等不适，食欲、睡眠尚可。血常规：白细胞计数14.46 ×109/L，中性粒细胞比率77.70%，血红蛋白82 g/L，血小板计数547 ×109/L。尿常规：尿蛋白1.0(2 +) ，葡萄糖糖14( 3 +) mmol/l; C-反应蛋白178 mg/L; 血生化： 白蛋白23.43 g/L，碱性磷酸酶235 IU/L，γ-谷氨酰转肽酶163 IU/L，甘油三酯2.07 mmol/L，尿素氮23.91 mmol/L，肌酐971.88 μmol/L，尿酸466 μmol/L。脑钠肽101.37 pg/ml。入院后给予维持性腹膜透析、降尿酸( 秋水仙碱片1 mg，口服，每2 h 给药1 次，) 等治疗，服用秋水仙碱4 次后大便次数增多，10 h 内腹泻8 次，考虑服用“秋水仙碱”药物引起，停药，予蒙脱石散3 g，1 日3 次，口服，同时患者诉腹胀、剑突下不适，予“多潘立酮30 mg，1 日3 次，口服;磷酸铝凝胶1 包，1 日2 次，口服”对症处理后，次日患者左侧膝关节疼痛较前好转，腹胀、腹泻好转。

患者三，雷某，男性，70 岁，以“四肢关节疼痛20 余年，发现血肌酐升高2 年余”为主诉入院，有痛风病史20 余年，同时合并有高血压病7 年余，2 年前已出现肾功能损害，查血生化：总蛋白61.39 g/L，白蛋白24.91 g/L，前白蛋白75.3 mg/L，尿素氮7.71 mmol/L，肌酐200.76 μmol/L，尿酸507 μmol/L。治疗上予降压、护肾、护胃、改善循环、补液等处理。入院第2 日患者痛风急性发作，四肢关节疼痛伴有发热，最高体温38.7 ℃，无寒颤，食纳睡眠较差，大便正常，尿量正常。给予秋水仙碱片0.5 mg、口服，1 h 给药1 次，服用6 h 后患者出现腹痛，2 h 内连续腹泻3 次，呈稀水样便，考虑服用“秋水仙碱”药物引起，停药，予“蒙脱石散3 g、1 日3 次+ 洛哌丁胺胶囊4 mg、1 日1 次、口服”，次日患者腹泻症状缓解，大便基本成型。

2 讨论

痛风是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及( 或) 尿酸排泄减少所致的高尿酸血症有关，近年的国内外流行病学研究结果提示，痛风及高尿酸血症的发病率正在逐渐上升，日益成为一个重要的致残性疾病［1］。痛风性关节炎急性发作其炎性反应是关节液和关节滑膜的中性粒细胞趋化、聚集并吞噬尿酸盐，以及释放一些炎性介质而致。秋水仙碱是从百合科植物秋水仙中提取的生物碱，临床主要用于治疗痛风性关节炎的急性发作，其作用机制： (1) 与中性粒细胞微管蛋白的亚单位结合而改变细胞膜功能，包括抑制中性粒细胞的趋化、黏附和吞噬作用; ( 2) 抑制磷脂酶A2，减少单核细胞和中性粒细胞释放前列腺素和白三烯;(3) 抑制局部细胞产生白细胞介素-6 等［2］。

急性痛风患者服用秋水仙碱的常用剂量为0.5 ～1.0 mg，每1 ～2 h 给药1 次，直到关节症状缓解，或出现腹泻或呕吐。一般治疗量为3 ～5 mg，24 h 内不宜超过6 mg［3］。在痛风急性发作的几小时内给予秋水仙碱，症状不能缓解的病例数不足5%，关节部位的红、肿、痛在12 h 内缓解，并在48 ～72 h 内完全消失［4］。秋水仙碱的不良反应较多，且与剂量大小有明显相关性。早期不良反应常见腹痛、腹泻、呕吐及食欲不振，发生率可达80%［2］，严重者可造成脱水及电解质紊乱等表现。长期服用可见严重的出血性胃肠炎或吸收不良综合征。神经系统不良反应为肌肉、周围神经病变，包括近端肌无力和( 或) 血清肌酸激酶增高。在肌细胞受损的同时，可出现周围神经轴突性多神经病变，表现为麻木、刺痛和无力。肌神经病变并不多见，常在预防痛风而长期服用者和有轻度肾功能不全者中出现。血小板计数下降、中性粒细胞计数下降，甚至再生障碍性贫血，多见于静脉用药者，有时是致命性危险。少尿、血尿、抽搐及意识障碍，多见于静脉用药及老年患者，死亡率高。其他不良反应有静脉炎、皮疹、脱发和发热［5］。

目前临床使用秋水仙碱的剂量仍较为混乱，大部分医师认为大剂量能更好地缓解疼痛，故应用较多，也有一些学者提倡小剂量秋水仙碱治疗，杨君霞等［6］对比了服用大小不同剂量秋水仙碱的疗效及不良反应，发现2 组在痛风急性发作的24 h内可有同样的疗效，且小剂量组的不良反应发生率相对较低。范月萍等［7］研究结果发现，小剂量秋水仙碱可以快而有效缓解急性痛风性关节炎，且具有良好耐受性和安全性。蒙龙等［8］通过Meta 分析比较小剂量与常规剂量秋水仙碱治疗痛风急性发作的疗效和安全性，发现常规剂量秋水仙碱治疗组相对于小剂量秋水仙碱治疗组疗效无统计学差异，且发生不良反应风险更高。Terkeltaub 等［9］同时检测了服用大小不同剂量的秋水仙碱治疗痛风患者的血药浓度，发现在服药后4 ～6 h，2 组的最高血药浓度相近，均大于6 μg/L，并发现当血药浓度达6 μg/L 时就能明显减轻早期痛风患者关节的疼痛，再增加秋水仙碱的剂量只能增加其不良反应而治疗作用不增加，为小剂量秋水仙碱可达到和大剂量秋水仙碱同样的疗效提供了更有力的依据。

3 结论

秋水仙碱的治疗窗较窄，治疗剂量与中毒剂量非常接近，致死量为0.8 mg/kg，据报道有服用7 mg 死亡的病例［10］。由于秋水仙碱体内分布广，血液透析和血液灌流对清除药物无效，目前尚无特效解毒药，中毒与其体内蓄积剂量有关，故此应避免用药过量和长期给药，治疗主要是对症、支持治疗为主。为防止中毒，应注意： (1) 如发生呕吐、腹泻等反应，应减小用量，严重者应立即停药。(2) 骨髓造血功能不全，严重心脏病、肾功能不全及胃肠道疾病患者慎用。(3) 用药期间应定期检查血象及肝、肾功能。(4) 在已有慢性肾功能不全的患者中，应避免秋水仙碱与克拉霉素同时使用，因为克拉霉素对肝药酶CYP3A4 和P-糖蛋白转运系统有抑制作用，减少秋水仙碱在肝脏代谢，提高了秋水仙碱的生物利用度，可明显增加秋水仙碱的毒性［7］。英国药监机构忠告医务工作者，秋水仙碱过量的早期处理可给予口服活性炭，根据患者的临床情况给予系统性支持治疗，同时监测生命体征、心电图、血常规和生化检验等。有肝、肾基础疾病的患者，注意监测患者肝、肾功能的变化，遇到腰痛、乏力、肌痛等症状，要考虑横纹肌溶解症。通过上述3 例病历分析可见：临床医师针对痛风急性发作多采取小剂量突击疗法，多数患者关节部位的红、肿、痛等症状迅速缓解且耐受良好，少部分患者出现腹泻。一旦出现严重腹泻，治疗上给予停药及加服蒙脱石散、洛哌丁胺及补液等对症支持治疗，腹泻症状均能缓解。

［1］ 袁昕.痛风与高尿酸血症的流行病及临床治疗进展［J］.中国医疗前沿，2010，5(20) ：11-13.

［2］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知化学和生物制品卷［S］.2010 年版. 北京： 中国医药科技出版社： 1022-1023.

［3］ 卫生部合理用药专家委员会. 中国医师药师临床用药指南［M］.2 版.重庆：重庆出版集团重庆出版社，981-983.

［4］ 古德曼 吉尔曼.治疗学的药理学基础［M］.10 版.北京：人民卫生出版社，2004：553-554.

［5］ 国家基本药物用药指导( 二十三) ［J］.中国实用乡村医师杂志，2008，15(11) ：39-40.

［6］ 杨君霞，刘琳，王向党.大剂量与小剂量秋水仙碱治疗急性痛风的比较［J］.中国医师进修杂志.2011，34(4) ：50-51.

［7］ 范月萍，刘莹艳.小剂量秋水仙碱治疗痛风性关节炎的临床观察及安全性评价［J］.中国实用医刊.2013，40(12) ：57-59.

［8］ 蒙龙，李娟，龙锐，等. 小剂量与常规剂量秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎的系统评价［J］. 中国临床药理学与治疗学，2014，19(6) ：656-662.

［9］ Terkeltaub RA，Furst DE，Bennett K，et al.High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare：twenty-four-hour outcome of the first multicenter. randomized，double-blind，placebo-controlled，parallel-group，dose-comparison colchicines study［J］. Arthritis Rheum，2010，62(4) ：1060-1068.

［10］ 杨藻宸. 药理学和药物治疗学［M］. 北京： 人民卫生出版社，2000： 683-684.