176 例万古霉素应用分析

周 明 ，史红军(南京市高淳人民医院药剂科，南京 211300)

万古霉素是糖肽类抗菌药，对革兰阳性菌尤其是革兰阳性球菌(如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等)的杀菌作用强，但其治疗范围窄，个体差异大，不良反应多。国家卫生部将万古霉素定为“特殊使用”的抗菌药物，强调其使用应遵从适应证标准，要求各地严格执行。为此，回顾性调查南京市高淳人民医院(以下简称“我院”)住院患者使用万古霉素的情况，为今后临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

抽取我院应用万古霉素(稳可信，美国礼来公司)的病历(2012 年9 月—2014 年9 月出院)。通过查阅电子病例获取临床信息，如患者年龄、性别、临床诊断、科室、用药剂量、用法、使用时间、合用抗感染药物、病原学检查、药物敏感性试验、病情转归等，逐项录入计算机，采用Excel 数据处理系统进行相关统计。

1.2 判断标准

适应证、用药合理性判断的标准依据《抗菌药物临床应用指导原则》［1］、万古霉素说明书，分为合理、基本合理和不合理，见表1。

1.3 方法

根据《新编药物学》(17 版)和药品说明书规定，确定万古霉素的成人限定日剂量(defined daily dose，DDD)，计算其药物 利用指数(drug utilization index，DUI)。DUI = DDDs/实际用药时间，DUI ＞1 表示使用不合理，DUI≤1 表示使用合理。

表1 抗菌药物的合理应用评判标准Tab 1 The criteria for rational application of antibiotics

1.4 疗效判定标准

根据《抗菌药物临床研究指导原则》制定临床疗效评定标准，痊愈:症状、体征、实验室检查及病原学检查项均恢复正常;显效:病情明显好转，但上述项有项未完全恢复正常;进步:用药后病情有所好转，但不够明显;无效用药后病情无明显进步或有加重者。总有效率= (痊愈病例数+ 显效病例数)/总病例数×100%。

2 结果

2.1 患者一般情况

176 例患者中，男性124 例(70.45%)，女性52 例(29.55%);最大93 岁，最小新生儿15 d;住院总时间为

5 225 d，最长191 d，最短2 d;应用万古霉素总时间1 332.5 d，最长58 d，最短0.5 d。应用万古霉素的有15 个临床科室，前4 位为脑外 科(39 例，22.16%)，重症监护中心(38 例，21.59%)，呼吸内科(35 例，19.89%)，儿科(12 例，6.82%)。临床转归情况:无效20 例(11.36%)，死亡2 例(1.13%)，痊愈154 例(87.51%)。

2.2 药物应用情况

176 例次为172 例治疗用药，4 例预防用药;平均用药

7.57 d。4 例预防用药，分别为术后0.5 d 预防用药1 例;术后1 d 预防用药1 例;术后5 d 预防用药1 例。172 例治疗用药中，18 例用药＜2 d，17 例用药＞14 d。用药方式均为静脉滴注给药，总用药量2 303.816 g，总用药时间1 332.5 d，DDD 为2 g，DUI 为0.86 ＜1。

2.3 给药方案情况

176 例次用药过程中，肾功能正常用药168 例，肾功能不全用药8 例，见表2。单一用药69 例次，三联联用3 例，四联联用1 例，见表3。

表2 给药方案及肾功能情况Tab 2 Dosage regimen and renal function

表3 合并用药情况Tab 3 Drug combination situations

2.4 患者感染情况与病原学检测及药敏试验

176 例患者中肺部感染65 例，颅内感染41 例，血液感染28 例，腹腔感染15 例，外伤术后感染12 例，心内膜炎9 例，肿瘤术后感染6 例。

176 例患者中10 例未做病原学检查，166 例做病原学检查，来源导管2 例，分泌物12 例，脑脊液14 例，脓液14 例，痰液47 例，血液77 例。100 例成功分离病菌，对万古霉素高度药物敏感的45 例，见表4。2014 年1—3 季度病原学耐药率监测可见金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、屎肠球菌对万古霉素的耐药率均为0%。

表4 病原菌分布Tab 4 Distribution of pathogenic bacteria

2.5 肾毒性监测

根据2011 版《万古霉素临床应用中国专家共识》［2］，以血肌酐值为参考，计算给药剂量进行给药方案调整，见表5。可根据肌酐清除率调整或列线图查询的方式设定给药方案。(1)肌酐清除率:肌酐清除率(ml/min)=(140 -年龄)×体质量(kg)/(血肌酐值×K)。当血肌酐单位为mmol/L，K=081。女性患者上述计算结果再乘以0.85，肥胖患者需要把体质量换算为理想体质量进行计算。(2)根据列线图调整给药方案:列线图是一种根据患者体质量、肌酐清除率所绘制的万古霉素给药剂量查询图。

2.6 不合理用药情况分析

万古霉素不合理用药因素较多，不合理因素、病例数及所占比例见表6。

2.7 药品不良反应发生情况

在176 例病例中，出现1 例不良反应，为“红人综合症”。患儿原患“双肺炎症”，应用万古霉素治疗后，患儿出现皮疹伴哭闹不安，停药后皮疹消退。

3 讨论

3.1 患者用药基本情况

176例病例分布最多的科室:脑外科、重症监护中心、呼吸内科，患者患病情况涉及最多的为肺部感染65 例，颅内感染41 例，血液感染28 例。患者的科室与患病情况与相关文献报道一致［3］。

表5 肾功能不全患者万古霉素给药间歇Tab 5 The administration interval of vancomycin in renal insufficiency patients

表6 176 例万古霉素不合理用药分析Tab 6 Analysis of irrational application of vancomycin in 176 cases

我院应用万古霉素总用药量为2 303.816 g，总用药时间1 332.5 d，DDD 为2 g，DUI 为0.86 ＜1。总体考虑我院万古霉素使用较适宜。176 例应用万古霉素的患者中有效病例为154 例，总有效率为87，51%，可能与患者多数为重症患者、基础疾病多、常规剂量给药有关［4］。

3.2 用药方案情况

176 例患者应用万古霉素之前有166 例进行了病原学检查，送检的样本只有100 例成功分离病菌，45 例对万古霉素敏感，其中金黄色葡萄球菌21 例，占46.67%，我院几种病株万古霉素耐药率为0%，符合万古霉素适应证标准［5］的45 例，基本符合的131 例。

176 病例联用2 种抗菌药物比例最高，其中与注射用亚胺培南/西司他丁钠联用比例最高，亚胺培南/西司他丁钠为碳青霉烯类抗菌药物，对革兰阳性、阴性的需氧和厌氧菌均有抗菌作用，两者在抗菌作用上具有协同作用［6］。药物联用中四联联用1 例为肺炎克雷伯菌，金黄色葡萄球菌，鲍曼不动杆菌与白色念球菌等混合感染，考虑病情使用。

肾功能正常患者给药方案中肾功能正常患者以单次1 g，给药频次为每12 h 给药1 次或单次0.5 g，给药频次以每8 h给药1 次居多，符合万古霉素1 日2 g(效价)要求［7］，对于一些混合感染的重症患者，可超量使用。肾功能不全的患者对比给药前后的肌酐清除率，不恰当的给药剂量与给药方案，使患者的肾功能受到了影响。在上报的万古霉素不良反应中，有1 例新生儿皮疹，考虑为“红人综合征”，应为快速大剂量静脉滴注造成的，可能为新生儿的药物剂量与滴速不易掌握。

3.3 不合理用药情况

176 例中合理用药的32 例，基本合理用药10 例，不合理用药134 例。调查结果表明以非敏感菌应用最多，其次为用药时间过长，用药时间过短。结合本次调查结果与万古霉素的病原学检测及药敏试验结果，应用万古霉素最多的科室为脑外科、重症监护室、呼吸内科，表明我院万古霉素用药多为经验型用法，选用没有明确的指征。

万古霉素对革兰阳性菌尤其是革兰阳性球菌(如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等)的杀菌作用强，现在临床上作为危重患者抗感染的首选药物［8］。为及时控制严重感染，挽救患者的生命，临床常常采用降阶梯疗法，之后由于患者病情复杂，药敏试验不具针对性，无法及时调整抗菌药物的使用，同时也考虑医师用药起点过高，忽视抗菌药物的合理应用［9-10］。医师在使用万古霉素时没有区分一些对普通使用级抗菌药物敏感的链球菌或葡萄球菌，造成费用增加与细菌耐药。

134 例不合理用药中，涉及用药时间过长27 例，17 例用药大于14 d，用药最长的时间为58 d，涉及患者疾病为尖瓣置换术后复发感染性心内膜炎。用药过长的病例中，只有1 例肾功能不全患者监测了肌酐清除率，用药过长易导致患者的肝、肾与和听力的损害［11-12］。

3.4 肾功能监测

在8 例肾脏疾病既往史的患者都进行了肌酐清除率的监测，根据监测结果，中度肾功能不全5 例，重度肾功能不全3 例，肾功能正常患者推荐给药方案15 ～20 mg/kg;肾功能不全患者一般采用单次给药剂量不变而延长给药间隙的给药方案，这样可以保证万古霉素血药浓度不致过高或者维持剂量降低［13］，我院对肾功能不全患者进行肌酐清除率的监测，但没有合理调整给药方案。对比给药前、后肌酐清除率变化，5 例患者肾功能有一定损害，万古霉素90%由尿排泄，万古霉素肾毒性的发生与万古霉素过高的谷浓度有关，故肾功能不全患者更易发生毒性反应。为了提高临床的治疗水平，减少不良反应的发生，建议应用时应经常监测血药浓度，以调整剂量及给药间期［14］。

3.5 死亡病例

死亡病例2 例，1 例为行“颅内血肿清除术+去骨瓣减压术”患者，术后入重症监护室监护，术后患者反复发热，考虑颅内感染，予以万古霉素+注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠联合抗感染治疗，后突发严重呼吸窘迫，继而迅速出现呼吸、心跳停止而死亡。1 例为重症颅脑外伤术后合并肺部感染多脏器功能衰竭患者，手术后在呼吸机维持通气同时给予万古霉素抗感染，后中枢衰竭，患者家属放弃抢救而死亡。

4 结论

我院医师对万古霉素药物的选用是慎重的，对应用万古霉素所需的病原学检查与肝肾功能监测都较为重视，但对应用万古霉素较多的混合感染的重症患者，肾功能不全或是老年患者，医师所做的病原学检查无针对性，未根据监测结果合理制定给药方案，仍停留在经验性使用阶段［15］。因此，应加强对万古霉素应用指导，血药浓度监测、病原学监测的力度，保障用药安全。

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