不同时间服用左甲状腺素钠与钙剂致甲状腺激素变化的相关性分析

郝 杰 ，阎爱荣(山西省人民医院药学部，太原 030012)

甲状腺功能减退症是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织利用不足导致的全身代谢低综合征，为老年患者的常见疾病之一，通常予以甲状腺激素替代治疗［1］。左甲状腺素钠［2］(L-T4)为人工合成的四碘甲状腺原氨酸钠，用于甲状腺功能减退症的替代治疗。钙剂可减缓骨的丢失，改善骨矿化，是老年人骨健康的基本补充剂，但二者同时服用可影响甲状腺素的浓度，且易被忽视。本研究对就诊于山西省人民医院(以下简称“我院”)的同时接受L-T4和钙剂治疗的老年甲状腺功能减退症患者的临床资料进行分析，为合理用药提供依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取我院2011 年4 月—2014 年3 月老年甲状腺功能减退症且同时服用钙剂患者150 例。入选标准:符合甲状腺功能减退诊断标准;年龄在60 岁以上的老年患者;同时使用钙剂≥1 个月。排除标准:不符合临床中原发性甲状腺功能减退症临床诊断标准的患者;年龄≤60 岁的患者;近期出现急性感染和恶性肿瘤等疾病者;肝、肾、造血系统等严重原发性疾病者;精神病患者。2 组患者年龄、性别、甲状腺激素水平等一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属均签署了知情同意书。

1.2 方法

按随机数字表法将150 例患者分为对照1 组、对照2 组和观察组，3 组患者均服用L-T4(Merck KGaA，批准文号:进口药品注册证号H20100523，25 ～50 μg/d)与碳酸钙D3片(惠氏制药有限公司，批准文号:国药准字H10950029，1 日1 片)，仅服用时间不同。对照1 组50 例患者早晨空腹同时服用L-T4与碳酸钙D3片;对照2 组50 例患者早晨空腹服用左甲状腺素钠，睡前服用钙剂;观察组50 例患者晚餐后4 h 以上、睡前服用左甲状腺素钠，2 餐间服用钙剂。3 组患者均治疗7 d，观察每组患者甲状腺激素水平的变化及不良反应的发生情况。

1.3 观察指标

观察3 组患者的甲状腺激素水平，包括治疗前、后的促甲状腺激素(TSH)、血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)、血清钙浓度(Ca2+)及患者的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

本研究中数据采用SPSS 17.0 统计学软件进行处理，计量资料采用均数±标准差(¯x±s)表示、采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者治疗前、后甲状腺激素水平及血清Ca2+浓度比较

治疗后7 d 后，对照1 组患者的TSH 较治疗前升高，对照2 组和观察组患者的TSH 较治疗前明显下降，且观察组患者TSH 较对照2 组下降更明显，差异有统计学意义(P＜0.05)。3 组患者血清Ca2+浓度均未高于正常值，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 3 组患者治疗前、后各甲状腺激素水平及Ca2+浓度比较(¯x±s)Tab 1 Comparison of thyroid hormone levels and Ca2+serum concentration after treatment in three group of patients(¯x±s)

2.2 3 组患者不良反应发生情况比较

对照1 组中，5 例患者出现便秘、腹胀等胃肠道反应;对照2 组中，3 例患者出现便秘、腹胀等不良反应，1 例患者出现心悸、心慌加重;观察组中，1 例患者出现便秘、腹胀，1 例患者出现心悸、心慌加重。经调整L-T4剂量、分次服用后，患者心悸、心慌症状缓解，3 组的差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

L-T4可通过外周脱碘酶的脱碘机制，持续转化为组织代谢需要的三碘甲状腺原氨酸(T3)，再通过与T3受体特异性结合而改善甲状腺激素和调节脂代谢的能力［3］。L-T4为化学合成产物，其有效成分单一，无可引起过敏的外源性蛋白，口服后由胃肠道吸收，吸收率50% ～80%，在十二指肠和回肠吸收最好［4-5］。临床可用于甲状腺功能减退症的替代治疗、甲状腺癌术后的抑制治疗、抗甲状腺药物治疗甲状腺功能亢进症的辅助治疗等。2010—2013 年中国居民营养与健康状况调查监测数据结果表明［6］，我国居民钙的平均摄入量为412.8 mg，仅达到推荐摄入量的52%。钙摄入不足在成人中常见，特别是年龄在70 岁以上的人群中，与骨质丢失增加和骨折危险升高相关。2013 年美国国家骨质疏松基金会骨质疏松症防治指南强调，终身摄入充足的钙对获得峰值骨量及维持骨骼健康是必要的［7］，并建议年龄为51 岁以上的女性和71 岁以上的男性每日应摄入钙量为1 200 mg，50 ～70 岁的男性每日应摄入钙量为1 000 mg。不同的钙补充剂剂型所提供的元素钙含量不同。碳酸钙提供的元素钙含量(40%)相对较高，并且价格便宜，因而使用广泛［8］。与其他钙补充剂相比，碳酸钙更可能引起便秘和腹胀，由于碳酸钙中元素钙的充分吸收需要有胃内酸度的保障，因此应在进餐时服用。药物进入体内需经吸收、分布、代谢、排泄4 个过程，上述过程均会影响药物血药浓度，并直接影响药物的临床治疗效果［9］。

老年人各脏器生理功能衰退，合并各种基础疾病，需服用多种药物，与L-T4合用可能会导致药物间的相互拮抗，干扰甲状腺素的浓度，影响临床疗效。1968 年，Hays MT［10］首次报道L-T4在肠道的吸收率为(71.1 ±9.0)%，甲状腺功能减退不改变其吸收。L-T4在小肠上部吸收，任何影响胃液pH 值，在胃肠道具有吸附、络合作用的药物均会干扰L-T4的吸收，影响药物的生物利用度。L-T4治疗指数窄，剂量(±12%)会引起甲状腺功能波动，导致甲状腺功能波动［11-13］。钙剂中含有高价阳离子Ca2+，在小肠内具有非特异的吸附L-T4的能力，可与L-T4形成不溶性的络合物，减少其的吸收。甲状腺功能表现为FT4低，而TSH 升高［14］。本研究结果与之相符，钙剂与L-T4同服使血清TSH 水平增加，FT4、FT3均有下降;而二者分开服用则血清TSH 水平下降，FT4有小幅升高。L-T4的说明书及指南上明确指出，L-T4需清晨空腹服用，但目前有学者研究结果表明，睡前服用L-T4也可改善甲状腺相关激素水平。如Bolk N 等［15］的随机双盲交叉试验结果认为，早餐前30 min 内服用L-T4的效果不如晚餐后4 h 服用效果好。本研究比较早餐前和睡前服用L-T4患者的TSH 水平，结果显示睡前服用L-T4的患者TSH 均较早餐前服用的患者有所下降。考虑本研究均为高龄患者，多合并消化系统疾病、骨质疏松、缺铁性贫血及其他基础疾病，且多服用多种药物、维生素、保健品等，均可能对L-T4的吸收产生影响，也给患者服用带来不便。因此，建议老年患者在晚餐后4 h 以上、睡前服用L-T4，并与可能影响疗效的药物、食物等分开服用。

综上所述，老年患者在晚餐后4 h 以上、睡前服用L-T4，并与可能影响疗效的药物、食物等分开服用，可提高患者治疗效果。

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