139 例抗菌药物致不良反应报告分析

鄂 翔 (德阳市第二人民医院药剂科，四川 德阳 618000)

抗菌药物是用于治疗和预防感染性疾病的药物，其在临床的应用涉及各个科室，适用范围广、用量大，其所带来的药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)也逐渐增多。为了解德阳市第二人民医院(以下简称“我院”)抗菌药物发生ADR 的特点、规律等情况，以发挥ADR 监测工作的指导作用，为临床合理用药提供参考，现对我院抗菌药物致ADR 报告进行回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

资料来源于我院2012—2013 年上报的抗菌药物致ADR报告139 例。

1.2 方法

对139 例抗菌药物致ADR 报告中患者的情况、药物品种和剂型、给药途径、累及器官和(或)系统、ADR 的临床表现及预后、转归等进行回顾性统计分析，并依据国家ADR 监测中心的评价标准进行ADR 因果关系评价。

1.3 统计学方法

利用统计学软件对数据进行处理，采用t检验和卡方检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ADR 报告科室分布

在139 例抗菌药物致ADR 报告中，呼吸内科上报数量最多，为55 例，占39.57%;整体而言，内科系统上报ADR 数量多于外科系统，见表1。

表1 ADR 报告科室分布Tab 1 Distribution of clinical departments from which ADR reports collected

2.2 发生ADR 患者的性别与年龄分布

139 例发生ADR 的患者中，男性63 例(占45.32%)，女性76 例(占54.68%);年龄7 个月～90 岁，平均年龄(52.91±19.83)岁，其中，男性患者平均年龄(54.50±20.43)岁，女性患者平均年龄(51.59±19.01)岁。经独立样本t检验，男性患者和女性患者平均年龄的差异无统计学意义(P＞0.05)。以10 岁为1 个年龄段，不同年龄段发生ADR 患者的性别分布见表2;同时，参照世界卫生组织推荐的年龄分段法，不同年龄段发生ADR 患者的性别分布见表3。经卡方检验，30 ～＜40 岁年龄段男女构成比与70 ～＜80岁年龄段男女构成比的差异有统计学意义(P＜0.05)。

表2 不同年龄段发生ADR 患者的性别分布(以10 岁为1 个年龄段)Tab 2 Distribution of patients' age and gender in ADR cases(with every 10 years as one age group)

表3 不同年龄段发生ADR 患者的性别分布(WHO 推荐的年龄分段法)Tab 3 Gender distribution of ADR in different age group(age fractionation method recommended by WHO)

2.3 引起ADR 的抗菌药物种类分布及具体药品

139 例ADR 共涉及抗菌药物11 大类、19 个品种;其中，氟喹诺酮类致ADR 病例数所占比例最高，为28.86%;头霉素类和头孢菌素类次之，分别占16.11%和12.08%，见表4。

2.4 ADR 累及器官和(或)系统及临床表现

139 例ADR 累及的器官和(或)系统中，皮肤及其附件损害的发生率最高(占47.90%)，其次为胃肠道系统反应(占25.75%)和神经系统反应(占10.78%)，见表5。

2.5 引发ADR 的给药途径分布

139 例ADR 中，静脉滴注引发ADR 的最多，共135 例，占97.12%;口服给药仅4 例，占2.88%。

2.6 ADR 发生时间分布

58 例(占41.73%)ADR 发生于用药1 d 内，27 例(占19.42%)发生于用药后1 ～2 d，34 例(占24.46%)发生于用药后3 ～6 d，20 例(占14.39%)发生于用药7 d 后。由此可见，绝大部分ADR 发生于用药后7 d 内(119 例，占85.61%)。

2.7 ADR 的因果关系及转归

根据国家ADR监测中心ADR因果关系判断标准进行评价，139 例ADR 中，肯定2 例(占1.44%)，很可能132 例(占94.96%);可能5 例(占3.60%)。ADR 发生后，77 例使用药物给予对症治疗，占55.40%;62 例仅减慢滴注速度或停用相应药品，未作其他特殊处理，占44.60%。好转23 例(占16.55%)，痊愈115 例(占82.73%)，1 例不详(占0.72%，该患者不良反应发生后给予药物对症治疗1 d，尚未见好转患者即要求出院，故未能得知不良反应预后情况)。

表4 引起ADR 的抗菌药物种类分布及具体药品Tab 4 Types and kinds of ADR-inducing antibiotics

表5 ADR 累及器官和(或)系统及临床表现Tab 5 Organs and systems involved in ADR and clinical manifestations

3 讨论

3.1 ADR 与患者年龄、性别的关系

从年龄分布看，抗菌药物引起的ADR 可发生于任何年龄段，≥60 岁以上的老年人所占比例最大，为43.17%。老年人ADR 发生率高的原因有多个方面，包括:(1)老年人胃酸分泌减少，胃肠蠕动减弱，胃排空时间延长，加上血流量减少，从而影响了药物的吸收。(2)药物的分布与许多因素有关，如血流量、机体的组分、体液的pH 值、药物与血浆的结合情况等，老年人体内水分减少、脂肪增加，可使水溶性药物分布容积减少、血药浓度增高，而脂溶性药物分布容积增加、血药浓度降低;另外，老年人血浆清蛋白比年轻人约减少20%，这使得许多与血浆蛋白结合高的药物游离浓度增高，易引起不良反应。(3)肝脏是人体的主要代谢器官，由于老年人的肝功能下降，肝脏代谢药物的能力降低。如多数口服药物剂量不变，但吸收、排泄减慢，因肝脏首关效应降低，使药物消除半衰期延长，可使血药浓度增高，生物利用度也随之提高，则易产生不良反应;另外，由肝药酶代谢的药物在老年人的肝脏清除率也会下降，同时，老年人肝脏损伤修复能力也随年龄增长而降低，这些都是易产生不良反应的原因。(4)随着年龄增长，老年人的肾功能减退，药物半衰期延长，使药物滞留在血液中，特别是有些以原形药经肾排泄药物的半衰期延长更明显。因此，在给老年人用药时，如不检查肾功能、观察内生肌酐清除率的变化情况，难免会出现药物蓄积而产生不良反应。此外，老年人维持体液平衡功能减退，易造成电解质紊乱，在使用利尿剂和补液时，如不注意也可引起不良后果［1］。(5)老年人往往合并多种疾病，同时应用多种药物，导致体内药物产生相互作用。研究发现，使用5 种以下药物时，不良反应发生率为4%;合用6 ～10 种药物时，不良反应发生率为10%;11 ～15 种药物联用时，不良反应发生率为28%;16 ～20 种药物联用时，不良反应发生率高达54%［2］。因此，对于老年患者尤其是联合用药者，除制定个体化治疗方案，以正确的给药剂量和给药频次合理使用抗菌药物外，还应加强ADR 监测，以避免或减少ADR 的发生［3］。性别方面，发生ADR 的女性患者所占比例(54.68%)略高于男性(45.32%)。

3.2 引起ADR 的药物种类

我院氟喹诺酮类抗菌药物引起的ADR 例次数占28.86%，居第1 位。氟喹诺酮类药的作用机制为抑制细菌DNA 复制、转录、修复和重组所需的拓扑异构酶Ⅳ和DNA 旋转酶(为拓扑异构酶Ⅱ)，其抗菌谱广，对多种革兰阴性菌和革兰阳性菌均有作用，抗菌活性强，体内分布广，且不用作皮试，故被广泛应用于临床。氟喹诺酮类药最常见的不良反应主要有恶心、头痛、腹泻、失眠、便秘和头晕，严重的不良反应有肌腱炎和肌腱断裂、重症肌无力恶化、超敏反应、肝毒性、中枢神经系统效应、周围神经病变、血糖紊乱、光毒性等。因此，临床上需慎用氟喹诺酮类药。头霉素类药头孢西丁引起的ADR例次数占比居排序第2 位，与其在我院用量较多有一定关系。头孢西丁在临床被用于敏感革兰阴性菌和厌氧菌所致呼吸道、泌尿生殖系统、腹腔、骨和关节、皮肤和软组织等部位感染，也可用于败血症。从使用头孢西丁发生ADR 的24 例患者的入院诊断可见，患者均符合用药指征，没有超适应证用药情况，选药合理，但用药次数为1 日2 次，用药频次不合理。头孢西丁为时间依赖性抗菌药物，血浆消除半衰期为1 h，需1 日给药3 ～4 次，才能达到有效治疗浓度，用药次数过少，非但不能取得治疗效果，还会引起细菌耐药，导致ADR 发生［4］。为预防头孢西丁引起的ADR，用药前应详细了解患者既往病史和药物过敏史，严格执行药品说明书规定的用法与用量，初始滴注速度要慢，观察l5 ～20 min，巡视并询问患者是否有瘙痒、发热、胸闷等症状，滴毕观察30 min，以减少ADR 的发生［5］。

3.3 ADR 累及器官和(或)系统

139 例ADR 中，皮肤及其附件损害居首位，与文献报道一致［6-7］。皮肤及其附件损害主要表现为全身各部位的荨麻疹及各型皮疹、瘙痒、局部肿胀等，属于药物变态反应，多与患者的过敏体质有关。除患者本身因素外，尚有药物因素，药物在生产、贮存、使用过程中可生成高分子杂质或其他代谢产物(半抗原)，与体内蛋白、多肽及多糖等大分子载体发生不可逆的结合，成为全抗原，产生特异抗体，引起抗原-抗体反应，从而出现一系列过敏反应症状［8］。此外，还可能与皮肤及其附件损害的临床表现易于观察和诊断，患者容易主动向医护人员反映有关［9］。经过停药或给予氯苯那敏、苯海拉明等药物对症处理后，皮肤及其附件损害均好转或痊愈。因此，临床医、护人员用药前，应详细询问患者用药过敏史，慎重选择药物的种类和剂量，尤其对既往有药物过敏史者，更应慎重［10］。

3.4 ADR 与给药途径的关系

静脉滴注引起ADR 135 例，占97.12%，这与注射剂在临床广泛应用以及该给药途径的作用直接、迅速有关。静脉滴注给药，药物直接进入血液，静脉滴注液的pH 值、渗透压、微粒、类毒素等均可能成为引发ADR 的因素。除药品内在因素外，ADR 还与药物配置、药物浓度、药液放置时间、滴注速度等密切相关;另外，与输液环境的洁净程度以及护理人员操作时安瓿的开启、配加药液顺序等过程也有关系。所以，从患者安全用药角度出发，应遵循世界卫生组织提倡的“能口服就不注射，能肌内注射就不静脉注射”的用药原则。即使必须注射给药，也应尽量减少注射次数，同时减少注射剂联合使用的种类，以避免不良反应和配伍禁忌［11］。

3.5 ADR 发生时间

85.61%的抗菌药物致ADR 发生于给药后7 d 内，故在用药初期需密切监测患者的病理生理变化，一旦发生不良反应，应及时处理。另外，这也与多数为静脉滴注给药有关。

总之，抗菌药物在治疗疾病的同时，也可能带来各种不良反应，可损害全身各个器官和(或)系统，给患者身心带来痛苦，增加患者负担，甚至可能危及生命。医务工作者应熟悉并警惕抗菌药物的不良反应，应尽可能减少不良反应的发生以及减轻不良反应对患者的影响。具体建议做好以下几点:掌握不同抗菌药物的抗菌谱，使所选药物的抗菌谱与所感染的微生物相适应;仔细考虑各种药物的吸收、分布等特性，根据药动学性质确定给药方案;避免不合理的给药方式;避免不适当地增大或减小剂量;避免频繁更换药物;避免不适当联合用药［12］。

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