二倍维持量粉尘螨滴剂脱敏疗法对变应性鼻炎的疗效及脱落率评估

袁章流何永超陈孝仲方佳玲林小娟

二倍维持量粉尘螨滴剂脱敏疗法对变应性鼻炎的疗效及脱落率评估

袁章流1何永超2陈孝仲1方佳玲1林小娟1

目的评估二倍维持量与常规剂量粉尘螨滴剂治疗变应性鼻炎（allergic rhinitis,AR）的疗效及脱落率的差异。方法该项开放性对照研究纳入粉尘螨过敏的AR患者173例，随机分为两组。研究组应用二倍维持量粉尘螨滴剂脱敏治疗，对照组应用常规剂量的粉尘螨滴剂脱敏治疗，比较两组治疗前后的症状评分、药物评分、安全性及脱落率的差异。结果脱敏治疗2年后，研究组鼻部症状总评分为（2.39±0.32）分，对照组为（3.42±0.41）分，两组差异有统计学的意义（z=1.879，P＜0.05）；研究组日均药物评分为（0.09±0.04）分，对照组为（0.26±0.15）分，两组差异有统计学的意义（z=3.343，P＜0.05）；研究组脱敏治疗6个月、1年、2年脱落率分别为3.85%、6.41%、14.10%，对照组分别为15.79%、25.26%、40.00%，两组差异均有统计学的意义（χ2=7.460、9.530、11.418，均P＜0.01）；两组患者在脱敏治疗过程中无发生严重不良反应事件。结论二倍维持量粉尘螨滴剂脱敏法疗效好，安全性高，减少了脱落人群，可供临床选择应用。

粉尘螨滴剂;二倍维持量；鼻炎;变应性；脱落

变应性鼻炎（allergic rhinitis,AR）是常见的耳鼻咽喉科疾病，其患病率为10%～25%[1]。脱敏治疗是目前针对过敏性疾病的唯一对因治疗方法[2]。我国南方地区的吸入性变应原以尘螨为主[3]。粉尘螨滴剂是目前治疗尘螨过敏的变应性鼻炎舌下给药途径药物，患者治疗方便，预后良好，但其起效过程相对缓慢，疗程相对较长，脱落人数较多，从而较难达到最佳治疗效果[4]。如何增加患者治疗信心和依从性，减少脱落人数，是脱敏治疗成功的关键。我院采用二倍维持量粉尘螨滴剂“快速脱敏法”治疗变应性鼻炎[5]，患者治疗依从性好，显著降低了脱落率，现报道如下。

资料与方法

1 一般资料

选取2012年2月～2012年5月在海丰县彭湃纪念医院耳鼻咽喉科门诊诊治的中-重度持续性AR患者173例，其中男101例，女72例，年龄4～45岁，平均（13.49±3.31）岁。随机分为两组，观察组78例，男47例，女31例，年龄平均（14.11±3.12）岁；对照组95例，男54例，女41例，年龄平均（13.02± 3.45）岁。两组性别构成、年龄分布差异均无统计学意义（均P＞0.05），有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者或监护人均签署知情同意书。

2 纳入标准

患者均符合2004年兰州会议关于AR的诊治原则[6]，并符合以下条件：经粉尘螨皮肤点刺试验结果均为阳性（++或++以上）和血清粉尘螨sIgE间接ELISA法检测阳性（3级或3级以上，3～6级）。

3 排除标准

①有明显胃肠道及肝肾等疾病，或明显心肺疾病；②发热患者；③恶性肿瘤；④妊娠或哺乳期妇女。

4 治疗方法

对照组：应用常规剂量粉尘螨滴剂（商品名：畅迪）舌下含服治疗，每日1次，其中，＜14岁患者，第1、2、3周分别使用滴剂1号（1μg/ml）、2号（10μg/ ml）、3号（100μg/m1）作为递增剂量，每周第1～7天均按1、2、3、4、6、8、10滴递增顺序服用；从第4周开始服用滴剂4号（333μg/ml）作为维持剂量长期服用，每次3滴；≥14岁患者在前5周用药模式同＜14岁患者，从第6周开始改为滴剂5号（1 000μg/ml）作为维持剂量长期服用，每次2滴。直至疗程2年结束。

观察组：在递增期治疗剂量与对照组相同，但在维持期采用二倍维持量治疗，＜14岁的患者使用粉尘螨滴剂4号，按6滴/d的方式维持使用；≥14岁的患者使用粉尘螨滴剂5号，并按4滴/d的方式维持剂量使用。对3例有胃肠道不适患者将1日剂量分为早、晚共2次舌下含服。

5 不良反应或不良事件的应急治疗方案

5.1 出现轻度荨麻疹等过敏反应，口服抗组胺药物，如氯雷他定（＜14岁，每次 5mg；≥14岁，每次10mg）；

5.2 出现广泛荨麻疹或血管神经性水肿等严重过敏反应，立即口服甲泼尼龙片8mg（＜14岁，予半量）和氯雷他定10mg（＜14岁，予半量），并尽快送医院治疗；

5.3 严重过敏反应的医院救治主要措施：①皮下注射肾上腺素0.5mg（儿童按0.01mg/kg）；②建立静脉通道，静脉注射甲基泼尼松龙40mg；③吸氧；④监测血压、脉搏等。

6 脱落患者统计

治疗过程中，在6个月内停止治疗的患者计算为6个月脱落患者，在1年内停止治疗的患者计算为1年脱落患者，在2年内停止治疗的患者计算为2年脱落患者，并分别计算脱落率。

7 健康教育、复诊与随访

脱敏治疗前进行健康教育，耳鼻咽喉科门诊每间隔3个月复诊1次，未能按时复诊的患者予电话追踪随访。

8 评价方法

8.1 比较两组患者免疫治疗6个月、1年及2年的脱落率；

8.2 完成脱敏治疗2年后，参照2004年兰州关于AR的症状评分标准[6]，对两组患者治疗前后鼻部症状评分进行组内比较和组间比较。脱落患者因治疗不足2年，不记入评分比较；

8.3 比较两组患者脱敏治疗前及治疗6个月、1年及2年日均药物评分。计算方法为当月的日均用药得分。用药得分计算方法：每次用药均详细记录药物的名称、剂量、次数、持续时间，＜6岁儿童用糠酸莫米松喷鼻剂，每侧1喷记1分；≥6岁者可用布地奈德喷鼻剂，每次记1分（＜14岁，每侧1喷；≥14岁，每侧2喷）；口服氯雷他定1次记1分（＜14岁，每次5mg；≥14岁，每次10mg）。使用其它抗过敏药物按常用量计1分，半量计0.5分，以此类推。

8.4 比较两组患者治疗中发生的不良反应。

8.5 分析两组脱落人群脱落的原因。

9 统计学方法

应用SPSS 16.0统计学软件进行统计分析，计量资料以表示，鼻部症状评分及药物评分数据不符合正态分布，采用Wilcoxon检验或秩和检验；两组脱落率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1 两组脱落率比较

两组患者免疫治疗6个月、1年及2年，观察组脱落率分别为3.85%、6.41%、14.10%，均明显低于对照组的15.79%、25.26%、40.00%（均P＜0.01），见表1。

表1 两组脱敏治疗6个月、1年及2年脱落率比较（例，%）

2 两组患者治疗前后鼻部症状评分的组内比较。两组患者治疗后喷嚏、流涕、鼻塞、鼻痒评分及总评分均明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后鼻部症状评分的组内比较（分，+s）

表2 两组治疗前后鼻部症状评分的组内比较（分，+s）

组别 研究组 对照组喷嚏 流涕 鼻塞 鼻痒 总评分 喷嚏 流涕 鼻塞治疗前治疗后z值P值1 . 7 9 ± 0 . 6 8 0 . 5 1 ± 0 . 3 6 1 . 7 1 2 0 . 0 2 6 1 . 8 1 ± 0 . 7 9 0 . 2 5 ± 0 . 1 3 2 . 6 5 3 0 . 0 1 8 1 . 6 9 ± 0 . 8 1 1 . 0 3 ± 0 . 2 8 0 . 9 7 8 0 . 0 4 4 1 . 4 3 ± 0 . 6 5 0 . 3 6 ± ± 0 . 3 4 1 . 4 8 2 0 . 0 3 4 6 . 3 2 ± 0 . 5 8 2 . 3 9 ± 0 . 3 2 7 . 4 4 0 0 . 0 0 0 1 . 8 2 ± 0 . 8 0 0 . 9 5 ± 0 . 7 3 1 . 1 3 7 0 . 0 3 9 1 . 9 0 ± 0 . 8 3 0 . 5 4 ± 0 . 2 8 2 . 1 2 4 0 . 0 2 1 1 . 5 1 ± 0 . 9 2 1 . 2 8 ± 0 . 5 7 0 . 5 1 2 0 . 0 4 8 1 . 3 1 ± 0 . 4 8 0 . 5 5 ± 0 . 4 7 1 . 6 8 9 0 . 0 2 9鼻痒 总评分6 . 3 6 ± 0 . 5 6 3 . 4 2 ± 0 . 4 1 5 . 6 1 3 0 . 0 0 1

3 两组患者脱敏治疗后鼻部症状评分的组间比较

治疗前两组鼻部症状评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，研究组患者的喷嚏、流涕评分及总评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后鼻部症状评分的组间比较（分，+s）

表3 两组治疗前后鼻部症状评分的组间比较（分，+s）

组别 治疗前鼻部症状评分 治疗后鼻部症状评分喷嚏 流涕 鼻塞 鼻痒 总评分 喷嚏 流涕 鼻塞观察组对照组z值P值1 . 7 9 ± 0 . 6 8 1 . 8 2 ± 0 . 8 0 0 . 1 2 8 0 . 8 9 9 1 . 8 1 ± 0 . 7 9 1 . 9 0 ± 0 . 8 3 0 . 3 5 1 0 . 7 2 7 1 . 6 9 ± 0 . 8 1 1 . 5 1 ± 0 . 9 2 0 . 6 5 7 0 . 5 1 5 1 . 4 3 ± 0 . 6 5 1 . 3 1 ± 0 . 4 8 0 . 6 6 4 0 . 5 1 1 6 . 3 2 ± 0 . 5 8 6 . 3 6 ± 0 . 5 6 0 . 2 0 9 0 . 8 3 6 0 . 5 1 ± 0 . 3 6 0 . 9 5 ± 0 . 7 3 0 . 8 8 6 0 . 0 4 2 0 . 2 5 ± 0 . 1 3 0 . 5 4 ± 0 . 2 8 0 . 5 0 1 0 . 0 4 9 1 . 0 3 ± 0 . 2 8 1 . 2 8 ± 0 . 5 7 0 . 3 6 8 0 . 5 2 6 0 . 3 6 ± 0 . 3 4 0 . 5 5 ± 0 . 4 7 0 . 2 6 4 0 . 6 5 8鼻痒 总评分2 . 3 9 ± 0 . 3 2 3 . 4 2 ± 0 . 4 1 1 . 8 7 9 0 . 0 2 4

4 两组患者脱敏治疗前后日均药物评分比较研究组治疗第12个月末和第24个月末的日均药物评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者不同时间点日均药物评分的比较（分，+s）

表4 两组患者不同时间点日均药物评分的比较（分，+s）

组别 治疗前 第6个月末第1 2个月末第2 4个月末观察组对照组z值P值0 . 8 6 ± 0 . 5 0 0 . 8 4 ± 0 . 6 8 0 . 4 6 8 0 . 6 7 9 0 . 3 2 ± 0 . 2 5 0 . 4 1 ± 0 . 5 4 0 . 6 7 6 0 . 5 0 3 0 . 1 7 ± 0 . 1 3 0 . 3 2 ± 0 . 2 8 2 . 1 7 3 0 . 0 3 6 0 . 0 9 ± 0 . 0 4 0 . 2 6 ± 0 . 1 5 3 . 3 4 3 0 . 0 1 2

5 不良反应

两组患者免疫治疗过程中发生的不良反应均属1级[7]，经对症治疗后均能缓解：观察组共出现7例不良反应，占8.97%，其中，局部皮疹2例，口唇发痒1例，腹胀不适3例，刺激性咳嗽1例；对照组出现8例不良反应，占8.42%，其中，局部皮疹1例，口唇发痒2例，腹胀不适2例，轻微哮喘1例，刺激性咳嗽2例。两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

6 两组脱落人群脱落原因分析

观察组以“疗效一般，但疗程长，难以坚持（36.36%）”为主，其次是“疗效好，自认为治愈（18.18%）”；对照组以“疗效一般，但疗程长，难以坚持（42.11%）”为主，其次是“疗效不满意（28.95%）”。两组“不良反应”原因脱落均较少，见表5。

表5 两组脱落人群脱落的原因（例，%）

讨论

AR是一种常见的鼻黏膜变态反应性疾病，在我国的患病率近30年显著增加，儿童AR患病率增加更快，对该病的诊治研究成为当前临床重要课题。在我国南方地区，粉尘螨是AR最主要的一种变应原，患病后如诊治不及时，特别是儿童患者，会并发中耳炎、鼻窦炎、过敏性结膜炎、哮喘等疾病。“变应性鼻炎及其对哮喘的影响”（Allergic Rhinitis and its Impact on Asthama,ARIA）2008版指南推荐使用特异性免疫治疗。舌下免疫治疗（sublingual immunotherapy,SLIT）已得到世界变态反应组织（World Allergy Organization,WAO） 舌下免疫治疗意见书（2009）的认可，提出可作为AR的初始治疗方案。

用于SLIT的变应原一般应为数百倍于皮下免疫治疗（subcutaneous immunotherapy,SCIT）的剂量，故又称为高剂量舌下免疫治疗[3]。但具体要多高剂量（特别是维持量）才为最佳，目前国际上尚无标准化制剂规范的推荐剂量及疗程[8]。

粉尘螨滴剂是目前已被诸多临床研究证实其临床效果好且安全性高的特异性免疫治疗药物[9-14]。但在粉尘螨滴剂治疗AR时，由于其起效缓慢，疗程较长，患者难以坚持，脱落人群较大，其治疗脱落率远高于预期[15]。如李添应等[9]报道用该方法治疗AR患者206例中，一年脱落83例，脱落率40.3%；其中6个月内脱落64例（脱落率31.1%）；其分析脱落的主要原因为：“疗效显著不再坚持治疗”和“疗效不好而脱落”。崔珑等[16]报道用该方法治疗AR患者6个月，观察对照组脱落率甚至达47.2%（依从率52.8%）；其分析脱落的主要原因为“疗程长，难以坚持”，其次为“用药后认为已治愈”，并指出电话随访能减少脱落率。本组研究显示对照组以“疗效一般，但疗程长，难以坚持（42.11%）”为主，其次是“疗效不满意（28.95%）”，本组研究结果与崔珑等[16]报道有大部分相似之处。蔡维云等[17]研究也认为疗程过长是影响患者脱敏治疗的依从性的一大主因。以上国内常规的脱敏方法落后于国外近期报道的SLIT依从性在75%～90%[18]，可能是对该病的认识不够有关。舌下免疫治疗时间至少需要2～3年。一年内脱落的患者常达不到应有的治疗效果。如何减少脱落率成为免疫治疗成功的重要因素。笔者认为减少脱落率主要需从二方面努力：①提高疗效、缩短疗程；②增加患者的依从性。本组研究显示，在维持期采用二倍维持量治疗方式的患者（观察组）与采用常规剂量治疗方式的患者（对照组）相比，取得更显著的效果：观察组治疗后鼻部症状总评分和日均药物评分均明显下降，与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.05），也说明在“最佳维持量”的推荐剂量问题上仍有较大的提升空间。从两组患者不同时间点日均药物评分的比较显示，两组患者的2年疗效均比1年的高，但到底是2年、还是更长时间为最佳疗程？故“最短疗程”仍有待以后研究，但“最早达到免疫总量而不良反应无增加”可能是一种较好的模式。观察组采用二倍维持量治疗方式，由于医生的强调，加上药费增加，可能引起患者的加倍珍惜和重视，在一定程度上增加了患者的依从性；另一方面，疗效好也正面影响着患者的依从性。本组资料从两组患者脱落率比较显示，免疫治疗6个月、1年及2年，观察组的脱落率分别为3.85%、6.41%、14.10%，明显低于对照组的 15.79%、25.26%、40.00%（P＜0.01）。由此可见，应用二倍维持量粉尘螨滴剂治疗AR时，疗效更佳，增加了患者治疗的信心，减少了脱落人群，最终保证了疗效。

以上研究表明，二倍维持量粉尘螨滴剂在AR治疗中，根据患者用药个体化和保证用药安全性的前提下，可取得更显著的治疗效果，可供临床选择应用。

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7 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编委会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组.变应性鼻炎诊断和治疗指南（2009年,武夷山）.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2009,44(12):977-978.

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（收稿:2014-09-30 修回：2014-10-20）

Effect of the two times amount of maintenance dermatophagoides farinae drops in the treatment of allergic rhinitis and evaluation on its abscission rate

YUAN Zhangliu,HE Yongchao,CHEN Xiaozhong,FANG Jialing,LIN Xiaojuan
Department of Otorhinolaryngology,Pengpai Memorial Hospital of Haifeng County,Guangdong 516400,China

ObjectiveTo evaluate the difference of the curative effect and abscission rate between the two times maintenance dose and conventional dose dermatophagoides farinae drops in the treatment of allergic rhinitis(allergic rhinitis,AR).MethodsThe open control study included 173 AR patients with dust mite allergic,and they were randomly divided into the two groups.The study group was given to desensitization therapy by the two times maintenance dose of dermatophagoides farinae drops,while the control group used conventional dose.The symptom scores,medication scores,safety andabscission rate difference were compared between the two groups before and after treatment.ResultsAfter 2 years of desensitization therapy,the nasal symptoms total score of the study group was(2.39±0.32)points,which of the control group was(3.42±0.41)points,there was statistical difference between the two groups (z=1.879,P<0.05);The score of the study group was(0.09±0.04)points,which of the control group was(0.26±0.15)points,there was statistical difference between the two groups(z=3.343,P<0.05);6 months,1 year,2 years after desensitization treatment,the abscission rates of the study group were 3.85,6.41%,14.10%,which of the control group were 15.79%,25.26%,40.00%,the difference between the two group has statistics significance(χ2=7.460,9.530,11.418,all P<0.01);The patients of the two group had no serious adverse events in the process of desensitization therapy.ConclusionThe desensitization therapy by the two times maintenance dose of dermatophagoides farinae drops has good effect,high safety,and can reduce the abscission crowd,and it is worthy of clinical application.

Dermatophagoides farinae drops;two times the amount of maintenance;allergic;Rhinitis;Abscission

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.05.002

1 广东省海丰县彭湃纪念医院耳鼻咽喉科（516400）

2 广东省海丰县彭湃纪念医院皮肤科

袁章流，主任医师.Email:zhangliu-y@163.com