氨甲环酸在非体外循环冠脉移植手术中应用效果与安全性的系统评价

娄小飞，阚全程，杜书章,付俊涛

(郑州大学第一附属医院药学部,郑州 450052)

氨甲环酸在非体外循环冠脉移植手术中应用效果与安全性的系统评价

娄小飞，阚全程，杜书章△,付俊涛

(郑州大学第一附属医院药学部,郑州 450052)

目的 系统评价氨甲环酸(TA)在非体外循环冠状动脉移植手术中使用的有效性与安全性。方法计算机检索MEDLINE、Embase等数据库，收集TA用于非体外循环冠状动脉移植术的随机对照临床试验(RCT)，使用Cochrane协作网的RevMan 5.2软件对纳入文献进行系统评价。结果共纳入10个RCT，共851例患者。TA可显著减少术后总出血量(24 h：SD=-208.41，95%CI：-311.48～-105.35，P<0.000 1)，降低围术期同种异体输血风险(RR=0.47，95%CI：0.33～0.66，P<0.000 1)，可显著降低输入袋装红细胞的人数(RR=0.60，95%CI：0.49～0.74，P<0.001)。该研究尚无足够证据证明TA与血栓栓塞事件有关。结论TA可减少OPCAB手术患者的出血量和输血风险。由于样本量小、剂量小、随访时间短的问题，其不良反应仍存争议，仍需更多高质量的临床试验进行确证。

氨甲环酸；非体外循环；冠状动脉移植术；冠状动脉搭桥术；meta分析

在心脏外科手术中，大量出血尤其是后续的同种异体输血，会增加手术及预后风险[1]。自非体外循环冠状动脉移植术(off-pump coronary artery bypass graft surgery,OPCAB)应用以来，由于可以减少术中出血与输血需求，逐渐替代传统的冠状动脉移植术(coronary artery bypass graft surgery,CABG)[2]作为心脏搭桥手术的主要手段。然而，OPCAB也未能从根本上解决术中出血[3-4]。荟萃分析表明[3]，相对于56%的CABG患者，接受OPCAB手术的患者仍然有28%需要同种异体红细胞输血。

氨甲环酸(tranexamic acid,TA)为合成的赖氨酸类似物，能阻断纤溶酶原与纤维蛋白的结合，从而阻止纤维蛋白溶解，减少出血。在CABG术中，TA作为常规止血药使用。与CABG比较，OPCAB凝血的程度和时间不同。关于OPCAB手术的研究结果[5]表现出更多的激活态的纤维蛋白原和急性期蛋白，这些都可能导致“促凝”状态，致包括静脉和动脉栓塞等在内的血栓事件的潜在风险增加。本研究目的为系统评价TA在非体外循环冠脉移植手术中应用的有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究对象 进行非体外循环冠状动脉移植手术的患者，年龄不限，给药方式不限，术前用药不限。

1.1.2干预措施 干预组术中使用TA，对照组使用生理盐水、安慰剂或不使用药物。

1.1.3研究类型 随机临床对照试验(RCT)。

1.1.4排除标准 排除重复发表、没有原文、语言为中英文以外的文献。

1.2检索策略 以“Clinical trial”、“Random”、“Tranexamic acid”等为检索词进行组合编写检索式，计算机检索Cochrane网上数据库、EMbase数据库、MEDLINE数据库(均为建库至2014年5月26日止)。

1.3文献筛选 2名评价者独立阅读文章题目与摘要，根据纳入与排除标准进行筛选，对于不确定者进一步阅读全文。2名评价者对文献是否纳入有异议者通过协商解决。

1.4质量评价 2名评价者依照Cochrane手册中的偏倚风险评估工具独立对纳入文献进行质量评价，对评估结果有异议者协商解决。偏倚风险评估工具有7个条目，每个条目有3个等级：偏倚风险低、偏倚风险高和偏倚风险不确定。

表1 纳入研究文献的基本信息

1.5数据提取 使用自拟表格，由2名评价员分别对文献中的数据进行提取，提取数据有异议者协商解决。本次系统评价要提取的终点结果为围术期出血量(包括术中及术后出血量)，术后同种异体输血频率(包括袋装红细胞、新鲜的冷冻血浆和血小板)及血栓栓塞事件(如心肌梗死、肺栓塞、中风等)。

1.6统计学处理 使用RevMan 5.2软件对文献数据进行统计分析。出血量为连续性变量资料，采用倒方差法进行分析。结果采用均差和95%置信区间表示。输血频率为计数资料采用M-H法。结果采用相对危险度(RR)和95%置信区间表示。以P<0.05为差异有统计学意义。采用χ2检验的方法检验各独立研究的异质性是否有统计学意义。若P≥0.1且I2≤50%，则各研究结果统计学异质性较小，可以接受，可采用固定效应模型进行meta分析。若P<0.1或I2>50%，各研究间异质性过大，使用随机效应模型。

2 结 果

2.1文献检索与筛选 经过计算机检索与文献筛选，最终10篇随机对照试验[6-15]，共851例患者纳入本次研究。纳入文献基本信息如表1。

图1 纳入研究的偏倚风险评估汇总图

2.2文献质量评价 2名评价者依照Cochrane手册中的偏倚风险评估工具对文献进行质量评价。使用RevMan 5.2将所有文献的偏倚风险绘制如图1。纳入研究中大部分条目是低风险，只有Jares等[14]是高风险。

2.3围术期出血量 在纳入的10篇RCT中，TA组与安慰剂组相比，早期(4 h)出血量均显著减少，且差异均有统计学意义。其中8篇RCT[6，8，9，11-15]中，24 h出血量显著减少。对4篇RCT[6-9]中术后24 h出血量进行比较，由于异质性较大(P=0.000 2,I2=85%)，故采用随机效应模型合并统计量。2篇RCT研究[6-7]在术中使用自动细胞回收机，考虑到术中血细胞经过过滤、清洗等过程重新输入体内，会对TA的止血效果和术后同种异体输血产生影响，故在森林图中以是否使用自动细胞回收分成2个亚组进行分析(下同)。结果显示，与安慰剂比较，使用TA可显著减少术后24 h内出血量(SD=-208.41，95%CI：-311.48～-105.35，P<0.01)。与术中使用细胞回收机的亚组(SD=-119.29，95%CI：-389.92～151.34，P=0.39)相比，不使用者(SD=-259.26，95%CI：-467.51～-51.01，P=0.01)TA减少出血量的效果更明显。如图2。

2.4同种异体输血

2.4.1输血风险 纳入的10篇RCT中有7篇[8-10，12-15]提供了接受输血的人数(PRBC、FFP等)。按照术中是否使用自体血液回收机将其分成2个亚组。各亚组纳入研究间差异无统计学异质性(P=0.75,I2=0%；P=0.78,I2=0%)，故均采用固定效应模型合并效应量(图3)，TA可显著降低围术期同种异体输血风险，差异有统计学意义(RR=0.47，95%CI：0.33～0.66，P<0.01)。使用术中自体血液回收机亚组中，与安慰剂比较，TA可降低同种异体输血风险，差异无统计学意义(RR=0.88，95%CI：0.49～1.58，P=0.67)。不使用术中自体血液回收机亚组中，TA可显著降低输血风险，差异有统计学意义(RR=0.35，95%CI：0.23～0.54，P<0.001)。

2.4.2输入袋装红细胞 所有研究均提供了输入袋装红细胞的人数。按照术中是否使用自体血液回收机将其分成2个亚组。各亚组纳入研究间差异无统计学异质性(P=0.87，I2=0%；P=0.89，I2=0%)，故均采用固定效应模型合并效应量。结果显示，TA可显著降低围术期同种异体输血风险(RR=0.60，95%CI：0.49～0.74，P<0.01)，见图4。2个亚组与安慰剂比较，TA均可显著减少输入袋装红细胞的人数，且差异有统计学意义(RR=0.73，95%CI：0.58～0.92，P=0.008；RR=0.39，95%CI：0.25～0.60，P<0.01)。

2.4.3输入新鲜冰冻血浆 9篇文献[6-13，15]提供了输入新鲜冰冻血浆的人数。按照术中是否使用自体血液回收机将其分成2个亚组。由于未使用术中血液回收机的亚组及总体的研究间差异有统计学异质性(P=0.002，I2=76%；P<0.01，I2=79%)，故均采用随机效应模型合并效应量。结果显示，在未使用术中血液回收的亚组中，与安慰剂比较，TA可降低输入新鲜冷冻血浆的人数，差异无统计学意义(RR=0.41，95%CI：0.10～1.69，P=0.22)，见图5。

图2 TA与安慰剂术后24 h总出血量比较的森林图

图3 TA与安慰剂围术期同种异体输血风险比较的森林图

图4 TA与安慰剂围术期输入袋装红细胞人数比较的森林图

图5 TA与安慰剂围术期输入新鲜冰冻血浆人数比较的森林图

2.4.4血栓栓塞事件 纳入的10篇RCT中，均没有将血栓栓塞事件作为主要观察指标。其中有4篇[7，9，-10，13]记录了心肌梗死、肺栓塞等血栓事件，但组间比较差异无统计学意义。剩余6篇文献报道中均未发现有血栓事件。

3 讨 论

TA作为人工合成的抗纤维蛋白溶解药，在临床上广泛应用。本研究显示，与安慰剂相比，TA可显著减少出血、输入袋装红细胞风险与总的输血风险，但对减少输入新鲜冰冻血浆作用不明显。

在4 h内所有记录数据的研究中关于出血量数据，TA组出血量均少于对照组；而在24 h的数据中，Murphy等[10]和Ahn 等[7]出现了两组间出血量比较差异无统计学意义的情况，可能是与两组中均使用术中自体血液回收抵消了部分TA的作用以及TA部分代谢有关(TA半衰期为80 min)。

在本研究中，未发现TA与血栓栓塞性事件之间的相关性，但依然不能认为这种不良反应不存在。没有发现不良反应的原因可能为：(1)样本量太小。不足以发现一些罕见的不良反应。(2)剂量小。与Murkin等[16]描述的发现不良反应的剂量相比，作者纳入的研究使用剂量过小，不足以显示剂量依赖性的不良反应。(3)随访时间短。纳入研究中随访即使通常为24 h，一些不良反应如血栓栓塞所致的血管闭塞通常需要更长时间才能表现出来。

本研究的局限在于纳入的10篇RCT，终点指标大部分为围术期出血量及输血需求，较少涉及更需要关心的对死亡风险的影响、中风、心肌梗死、肾衰竭、几个月后血管重建率等。

总之，TA用于OPCAB，可减少术中出血与输血需求。但仍需设计良好的、大样本的、随访时间长的、剂量梯度的以病死率、中风、血运重建率等为终点指标的临床试验，以便为OPCAB中使用TA提供更为全面科学的用药资料。

[1]Hajjar LA,Vincent JL,Galas FR,et al.Transfusion requirements after cardiac surgery:the TRACS randomized controlled trial[J].JAMA,2010,304(14):1559-1567.

[2]Lytle BW.On-pump and off-pump coronary bypass surgery[J].Circ J,2007,116(5):1108-1109.

[3]Cheng DC,Bainbridge D,Martin JE,et al.Does off-pump coronary artery bypass reduce mortality,morbidity,and resource utilization when compared with conventional coronary artery bypass? a meta-analysis of randomized trials[J].Anesthesiology,2005,102(1):188-203.

[4]Adler Ma SC,Brindle W,Burton G,et al.Tranexamic acid is associated with less blood transfusion in off-pump coronary artery bypass graft surgery:a systematic review and metaanalysis[J].J Cardiothorac Vasc Anesth,2011,25(1):26-35.

[5]Sniecinski RM,Chandler WL.Activation of the hemostatic system during cardiopulmonary bypass[J].Anesth Analg,2011,113(6):1319-1333.

[6]Wang G,Xie G,Jiang T,et al.Tranexamic acid reduces blood loss after off-pump coronary surgery:a prospective,randomized,double-blind,placebo-controlled study[J].Anesth Analg,2012,115(2):239-243.

[7]AhnSW,ShimJK,YounYN,etal.Effectoftranexamicacidontransfusionrequirementindualantiplatelet-treatedanemicpatientsundergoingoff-pumpcoronary artery bypass graft surgery[J].Circ J,2012,76(1):96-101.

[8]Taghaddomi RJ,Mirzaee A,Attar AS,et al.Tranexamic acid reduces blood loss in off-pump coronary artery bypass surgery[J].J Cardiothorac Vasc Anesth,2009,23(3):312-315.

[9]Mehr-Aein AS,Sadeghi M,Madani-Civi M.Does tranexamic acid reduce blood loss in off-pump coronary artery bypass[J].Asian Cardiovasc Thorac Ann,2007,15(4):285-289.

[10]Murphy GJ,Mango E,Lucchetti V,et al.A randomized trial of tranexamic acid in combination with cell salvage plus a meta-analysis of randomized trials evaluating tranexamic acid in off-pump coronary artery bypass grafting[J].J Thorac Cardiovasc Sur,2006,132(3):475-480.

[11]Wei M,Jian K,Guo Z,et al.Tranexamic acid reduces postoperative bleeding in off-pump coronary artery bypass grafting[J].Scand Cardiovasc J,2006,40(2):105-109.

[12]Vanek T,Jares M,Fajt R,et al.Fibrinolytic inhibitors in off-pump coronary surgery:a prospective,randomized,double-blind TAP study (tranexamic acid,aprotinin,placebo)[J].Eur J Cardio-Thoracic Sur,2005,28(4):563-568.

[13]Casati V,Della Valle P,Benussi S,et al.Effects of tranexamic acid on postoperative bleeding and related hematochemical variables in coronary surgery:comparison between on-pump and off-pump techniques[J].J Thorac Cardiovasc Sur,2004,128(1):83-91.

[14]Jares M,Vanek T,Straka Z,et al.Tranexamic acid reduces bleeding after off-pump coronary artery bypass grafting[J].J Cardiovasc Sur,2003,44(2):205-208.

[15]Casati V,Gerli C,Franco A,et al.Tranexamic acid in off-pump coronary surgery:a preliminary,randomized,double-blind,placebo-controlledstudy[J].Ann Thorac Sur,2001,72(2):470-475.

[16]Murkin JM,Falter F,Granton J,et al.High-dose tranexamic acid is associated with nonischemic clinical seizures in cardiac surgical patients[J].Anesth Analg,2010,110(2):350-353.

The efficacy and safety of tranexamic acid in patients undergoing off-pump coronary bypass grafting:a systematic review and meta-analysis*

LouXiaofei,KanQuancheng,DuShuzhang△，FuJuntao

(DepartmentofPharmacy,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou,Henan450052，China)

Objective The aim of this study is to evaluate the efficacy and safety of tranexamic acid for patients undergoing off-pump coronary bypass grafting.Methods The MEDLINE,Embase were searched for randomized controlled trials(RCTs) of patients undergoing off-pump coronary bypass grafting.And the Cochrane Collaboration′s RevMan 5.2 software was used to evaluate the quality of the included studies and to perform the meta-analyses.Results 10 trials involving 851 patients were included.Tranexamic acid significantly reduced the postoperative blood loss(24 h：SD=-208.41，95%CI：-311.48--105.35，P<0.000 1),overall risk of allogeneic blood component transfusion(RR=0.47，95%CI：0.33-0.66，P<0.000 1),and packed red blood cell transfusions(RR=0.60，95%CI：0.49-0.74，P<0.001).But no association was found between tranexamic acid and adverse thrombotic events.Conclusion Tranexamic acid significantly reduced the postoperative blood loss and overall risk of allogeneic in patients undergoing OPCAB.However,due to the limited quality of the included studies,further evidence with more high quality studies is still needed.

tranexamic acid；off-pump coronary artery bypass grafting；OPCAB；meta-analysis；systematic review

证医学·

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.09.026

河南省医学科技攻关计划项目(201303018)。

娄小飞(1983-)，在读硕士，主要从事循证医学研究。

△通讯作者，Tel：13598802911；E-mail：dushuzhang911@163.com。

R9

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1671-8348(2015)09-1232-03

2014-10-03

2014-12-03)