复方磷酸可待因口服液依赖患者胰岛β细胞功能的变化及其临床意义

唐波，李伟，叶丽卡，王若伦

复方磷酸可待因口服液依赖患者胰岛β细胞功能的变化及其临床意义

唐波1，李伟2，叶丽卡1，王若伦1

(1.广州医科大学附属第二医院药学部，广州 510260；2.广州医科大学附属广东省武警医院内分泌科，广州 510507)

目的 探讨复方磷酸可待因口服液依赖患者胰岛β细胞功能的变化及其临床意义。方法 复方磷酸可待因口服液依赖患者 150例，分为3组，A组：病程0～5年；B组：病程>5～10年；C组：病程>10年，各50例。健康体检者50例作为正常对照组。对研究对象行口服葡萄糖耐量试验并收集血清检测血糖、空腹胰岛素，计算稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、HOMA胰岛β细胞功能指数(HBCI)、空腹胰岛β细胞功能指数(FBCI)。结果 A组胰岛β细胞功能与正常对照组有改变，但差异无统计学意义，这部分患者未表现出糖尿病；B组有胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能下降(均P<0.05)；C组的胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损更加明显(P<0.05或P<0.01)。相关分析显示，胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能(HBCI、FBCI)分别与使用复方磷酸可待因口服液时间的长短呈正相关(r=0.311，P<0.05)和负相关(r分别为-0.294，-0.319，均P<0.05)。结论 复方磷酸可待因口服液依赖患者随着病程的延长，表现出胰岛β细胞功能受损，逐渐发展为糖尿病。

可待因口服液，磷酸，复方；依赖；胰岛β细胞功能；血糖；胰岛素抵抗

复方磷酸可待因口服液是一类临床用于治疗咳嗽的药液，因服用较方便、疗效明显而受患者欢迎；但口服液中含有可待因、麻黄碱等致依赖性成分，滥用后容易依赖。复方磷酸可待因口服液依赖后会损害身心健康，LAIN等[1]指出滥用口服液的主要症状包括急性器官性脑损伤、精神分裂、情感性精神疾病。近年来关于部分年轻人滥饮复方磷酸可待因口服液导致依赖的现象屡见报道，并引起社会的广泛关注[2]。关于复方磷酸可待因口服液依赖对胰岛β细胞功能的影响笔者尚未见有报道。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2008年1月—2012年12月广州医科大学附属广东省武警医院心理依赖治疗中心就诊的复方磷酸可待因口服液依赖患者，符合《精神疾病诊断与统计手册》物质依赖诊断标准[3]，诊断为复方磷酸可待因口服液依赖，并签署知情同意书的患者150例，其中男112例，年龄(17.0±5.1)岁；女38例，年龄(18.0±4.6)岁。根据使用口服液时间分为3组，各50例，A组：0～5年，B组：>5～10年，C组：>10年。正常对照组为单纯随机选择同期来院就诊的健康体检者50例，无精神活性物质依赖史，无家族性遗传疾病或血脂代谢异常，无心、肝、肾、脑等器质性疾病。男40例，女10例，年龄(18.0±4.4)岁。

1.2 方法 对研究对象行口服葡萄糖耐量试验并收集血清。用美国罗氏公司C8000全自动生化分析仪及中生北控生物科技股份有限公司的葡萄糖试剂，批号：140211，检测空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、2 hPG。依据WHO标准[4]，将血糖分为4种情况：①糖耐量正常(normal glucose tolerance，NGT)；②空腹血糖受损(impaired fasting glucose，IFG)，FPG为6.1～6.9 mmol·L-1且2 h PG<7.8 mmol·L-1；③糖耐量受损(impaired glucose tolerance，IGT)，FPG<7.0 mmol·L-1和2 hPG为7.8～11.1 mmol·L-1；④糖尿病(diabetes mellitus，DM)，FPG≥7.0 mmol·L-1和(或)2 h PG≥11.1 mmol·L-1。用北京中西远大科技有限公司的全自动化学发光免疫分析仪(M401660)检测空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)。计算稳态模型评估胰岛素抵抗指数(homeostasis model of assessment for insulin resistance index，HOMA-IR)，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，评价胰岛素敏感性；计算HOMA胰岛β细胞功能指数(HOMA β-cell function index，HBCI)，HBCI=20×FINS/(FPG-3.5)，评价糖负荷后胰岛β细胞分泌功能；计算空腹胰岛β细胞功能指数(fasting β-cell function index，FBCI)，FBCI=FINS/FPG，评价空腹胰岛β细胞功能[5]。

2 结果

2.1 复方磷酸可待因口服液依赖患者的糖耐量受损 复方磷酸可待因口服液依赖患者的年龄与正常对照组无明显差别；复方磷酸可待因口服液依赖患者组间年龄无明显差别。与正常对照组比较，A组出现更多的糖耐量受损患者但是无糖尿病，B组和C组分别有更多的糖耐量受损及明显的DM患者。见表1。

2.2 复方磷酸可待因口服液依赖患者胰岛β细胞功能损伤 见表2。与正常对照组比较，A组FPG、2 hPG和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均升高但差异无统计学意义，胰岛素分泌功能无明显下降。B组和C组FPG、2 hPG和胰岛素抵抗明显升高(均P<0.05)，空腹及糖负荷后胰岛素分泌功能明显降低(均P<0.05)。Spearman相关分析显示，胰岛素抵抗(HOMA-IR)与复方磷酸可待因口服液依赖时间的长短呈正相关(r=0.311，P<0.05)，胰岛β细胞功能(HBCI、FBCI)分别与使用复方磷酸可待因口服液时间的长短呈负相关(r分别为-0.294，-0.319，均P<0.05)。

3 讨论

复方磷酸可待因口服液的主要有效成分是磷酸可待因(阿片类镇痛药)，其次是盐酸麻黄碱[6]。复方磷酸可待因口服液是处方药，按医嘱正常使用不会依赖。一些不法商贩利用大剂量使用复方磷酸可待因口服液可产生欣快感和依赖，通过各种渠道非法向青少年售卖，造成较大规模泛滥，并逐步形成社会问题。糖尿病的核心发病环节是胰岛β细胞的功能下降，除高血糖毒性导致胰岛β细胞损伤外，诸如药物、毒物等各种理化因素均可介导其损伤[7]。

本研究显示，与正常对照组比较，短期使用复方磷酸可待因口服液患者(0～5年)出现胰岛素抵抗、胰岛β细胞分泌功能下降，但均差异无统计学意义(均P>0.05)；B组和C组出现了明显胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能降低(均P<0.05)。复方磷酸可待因口服液致使胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损的可能机制：①可待因是吗啡的衍生物，并且能在体内代谢为吗啡。研究显示，吗啡可导致胰岛素受体敏感性降低[8]，这可能和口服液依赖患者的胰岛素抵抗有关；②口服液依赖患者伴有低钾血症，而低钾血症可抑制胰岛素分泌[9-10]；③口服液中的麻黄碱为拟肾上腺素药，是胰岛素的拮抗药，长期服用口服液可能会导致高血糖性胰岛分泌功能减退。研究显示，第2代抗精神病药物如奥氮平等[11]，可直接影响细胞葡萄糖转运，从而引起体质量增加、糖脂代谢紊乱等并发症，且能抑制哺乳动物神经元的糖转运，代偿性地增加葡萄糖转运体，减少细胞增殖率。磷酸可待因长期滥用可能影响机体葡萄糖转运，甚至影响葡萄糖转运体基因的表达，也有可能直接与葡萄糖转运体结合抑制其转位[12]，这些都有可能是其导致胰岛β细胞损伤的机制。

总之，复方磷酸可待因口服液依赖患者随着病程的延长，逐渐表现出胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损，呈现出胰岛素分泌能力下降，进而导致血糖水平升高，从而引起更大的毒性作用，其具体机制有待进一步研究。

表1 4组口服糖耐量试验结果 例

组别口服液依赖时间/年FPG2hPG(mmol·L-1)HOMA-IRHBCIFBCI正常对照组0.0±0.04.93±0.626.12±1.892.33±1.81125.97±87.371.84±1.21A组3.2±1.85.64±1.346.65±1.722.85±1.96115.79±96.431.97±1.51B组5.1±4.96.18±2.75*17.43±2.36*13.01±2.31*1103.92±69.62*21.53±1.30*1C组6.5±7.36.47±3.96*28.40±4.14*23.74±2.67*186.30±51.93*21.27±0.93*2

与正常对照组比较，χ2=1.158～6.252，*1P<0.05，χ2=7.156～82.562，*2P<0.01

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2014-09-22

2014-11-28

唐波(1980-)，女，湖南衡阳人，主管药师，硕士，研究方向：临床药学。电话：020-34152377，E-mail：tangbo515@126.com。

R974.2；R587

B

1004-0781(2015)09-1187-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.018