179例心房颤动住院患者华法林应用情况*

吴玥，彭燕，戎佩佩，李萌，周本宏

(武汉大学人民医院药学部，武汉 430060)

179例心房颤动住院患者华法林应用情况*

吴玥，彭燕，戎佩佩，李萌，周本宏

(武汉大学人民医院药学部，武汉 430060)

目的 回顾性分析非瓣膜性心房颤动(房颤)住院患者华法林应用情况，探讨临床药师在华法林治疗中的作用。方法 查阅武汉大学人民医院2013年1—12月非瓣膜性房颤住院患者病历179份，对华法林使用率、抗血栓治疗情况、华法林用药剂量、国际标准化比值(INR)监控率、不良反应等情况进行回顾性调查统计。分析年龄、并发的慢性疾病、既往脑血管事件等单因素对华法林使用率的影响。结果 该院住院高危非瓣膜性房颤患者总抗血栓治疗率85.6%(华法林使用率27.3%，抗血小板治疗率58.3%)，住院期间首次发现房颤患者的华法林使用率19.1%。INR的总监测率89.8%，INR达标率11.9%。华法林使用单因素分析提示高龄、并发高血压对华法林的使用有较大的影响。结论 该院非瓣膜性住院患者总体抗血栓治疗情况较好，但华法林使用率(新发房颤华法林使用率)及INR达标率较低。临床药师应针对这些问题开展相应的学习及宣教，积极参与、开展抗凝管理工作，以提高华法林抗凝治疗的安全性和有效性。

华法林；心房颤动，非瓣膜性；抗凝治疗；临床药师

心房颤动(房颤)是临床上最常见的持续性心律失常。研究显示，我国住院房颤患者的脑卒中发生率达24.8%，且伴有明显随年龄增加趋势，>80岁脑卒中患病率高达32.86%[1]。因此在房颤的治疗中，抗凝治疗与房颤的节律控制、室率控制及上游治疗同等重要。在房颤血栓栓塞事件的预防上，香豆素类的抗凝药华法林是目前世界范围内使用最为广泛、疗效较为肯定的一种药物。华法林的抗凝作用源于其对维生素K(Vit K)的拮抗作用，它通过阻断体内Vit K的还原，使得Vit K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ停留在没有抗凝活性的前体阶段，从而发挥其抗凝的作用。华法林的临床适应证主要包括非瓣膜性房颤、心脏瓣膜置换后血栓的预防、肺栓塞及深静脉血栓。其中，华法林用于非瓣膜性血栓预防时可使血栓栓塞事件发生率降低64%[2]，因此包括欧美及我国在内的房颤治疗指南中均将华法林推荐为抗凝治疗的标准药物。然而在临床使用中，华法林存在着治疗窗较窄、个体差异较大、食物及药物相互作用较多、剂量调整依赖实验室监测等问题，因此其临床使用率普遍偏低。笔者通过对2013年度我院住院非瓣膜性房颤患者华法林应用情况的回顾性分析，探讨临床药师在华法林治疗中应发挥的积极作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取我院心内科2013年1—12月住院的非瓣膜性房颤患者的病历共179份。纳入标准：①根据心脏听诊、心电图表现确诊为房颤；②符合《2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识》中华法林抗凝治疗指征。排除标准：①心脏瓣膜病；②甲状腺功能亢进；③有精神疾病病史；④肿瘤；⑤有抗凝禁忌证(慢性肾衰竭、出血疾病和出血倾向、严重贫血)；⑥严重的肝肾功能损伤；⑦妊娠期。

1.2 研究内容 采用回顾性研究，仔细阅读179份病历，全面收集、分析、统计抗凝相关的信息：①患者CHA2DS2-VASC[congestive heart failure，hypertension，age ≥75y(doubled)，diabetes mellitus，stroke(doubled)-vascular disease，age 65～74 and sex category(female)]积分；②抗拴药物的选择及剂量；③抗凝强度及监测情况；④是否为首次发现的房颤。根据患者抗凝信息，统计我院非瓣膜性房颤患者华法林使用情况，分析年龄、并发的慢性疾病、既往脑血管事件等单因素对华法林使用率的影响，总结可能的原因及临床药师应发挥的积极作用。

2 结果

2.1 一般情况 179例非瓣膜性房颤患者年龄25～94岁，(67.8±12.5)岁，其中男97例，女82例；年龄<65岁有65例，65～74岁有58例，>74～94岁有56例；并发高血压82例(45.8%)；并发冠心病26例(14.5%)；并发心力衰竭59例(33.0%)；并发2型糖尿病20例(11.2%)；既往有脑血管病史(包括脑卒中及腔隙性脑梗死)33例(18.4%)；既往有静脉血栓病史1例(0.6%)；超声提示左心耳血栓形成4例(2.2%)，既往消化道出血病史2例(1.1%)，见表1。

2.2 住院患者抗凝、抗血小板治疗情况分析 179例住院非瓣膜房颤患者中，华法林使用率33.0%，其中CHA2DS2-VASC评分≥2分的患者，华法林使用率27.3%，抗血小板治疗率58.3%，见表2。其中给予阿司匹林单抗治疗的患者44例(33.3%)，氯吡格雷单抗治疗的患者15例(11.4%)，阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗的患者13例(9.8%)，见表3。

表1 179例非瓣膜房颤患者的一般资料Tab.1 Baseline data of 179 patients with non-valvular atrial fibrillation

表2 179例非瓣膜房颤患者的抗凝情况Tab.2 Anticoagulant therapy of 179 hospitalized patients with non-valvular atrial fibrillation

表3 179例非瓣膜房颤患者抗血小板治疗情况Tab.3 Antiplatelet therapy of 179 patients with non-valvular atrial fibrillation

2.3 新发非瓣膜性房颤患者华法林使用情况分析 179例住院非瓣膜房颤患者中，新发房颤(首次被诊断为房颤)患者63例(35.2%)，其中CHA2DS2-VASC评分≥2分的患者中，新发房颤率(新发率)为35.6%(47例)，华法林新发使用率为19.1%(9例)，见表4。

表4 新发房颤患者华法林使用情况

Tab.4 Warfarin treatment in patients with new-onset atrial fibrillation

CHA2DS2-VASC评分/分例数新发房颤华法林新发率新发使用率%0176535.383.313010133.310.0≥213247935.619.1合计179631535.223.8

2.4 华法林用药剂量及不良反应情况分析 59例住院华法林使用患者的服药剂量为1.25～4.50 mg，平均住院时间为(11.5±5.5)d，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)总监测率89.8%，INR达标率(住院最后一次复查INR在2.0～3.0之间可视为达标)为11.9%。179例患者住院期间，共有3例患者发生抗凝相关的出血不良反应(华法林、阿司匹林、氯吡格雷相关各1例)。华法林相关的出血患者为52岁男性，因“①心律失常，心房颤动；②脑梗死”入院，CHA2DS2-VASC评分为2分，入院后给予华法林1.5 mg，po，qd，抗凝治疗，2 d后大便常规提示潜血阳性，后停止给予华法林，5 d后复查大便常规转阴，出院给予氯吡格雷25 mg，po，qd，抗凝治疗。

2.5 抗凝治疗影响单因素分析 在抗凝治疗中，年龄、并发的慢性疾病，既往有血栓或出血疾病病史均可能对临床华法林的使用造成影响。笔者以162例CHA2DS2-VASC评分≥1分的患者为对象，采用卡方检验，分析了年龄(≥75岁)，是否并发其他慢性疾病(高血压、冠心病、心力衰竭、糖尿病)，既往脑血管事件等危险因素对华法林使用的影响。静脉血栓、左心耳血栓及既往消化道出血等危险因素因病例数过少，未纳入分析。结果表明，对于高龄的患者，抗血小板治疗、无抗血栓治疗与华法林治疗比较均差异有统计学意义(P=0.045 6，Chi2=3.99；P=0.022 8，Chi2=5.183)，无抗血栓治疗率(11/23，47.8%)>抗血小板治疗率(35/92，38.0%)>华法林治疗率(10/47，21.3%)。提示对于高龄患者，临床医师更倾向于不给予抗血栓治疗或采用抗血小板治疗代替华法林抗凝。并发慢性疾病对华法林使用影响的单因素分析结果显示，仅对于并发有高血压的患者，非抗血栓治疗与抗血栓治疗(华法林、抗血小板)之间差异有统计学意义(P=0.008，Chi2=6.933；P=0.0250，Chi2=5.027)，而华法林治疗与抗血小板治疗之间差异无统计学意义(P>0.05)。结果提示，对于并发高血压的房颤患者，临床医生更重视其抗血栓治疗，但在治疗方案的选择上，并未积极根据CHA2DS2-VASC评分给予华法林治疗(表6)。

表5 59例华法林抗凝强度监测情况

Tab.5 Anticoagulation intensity of warfarin in 59 cases

INR水平例数比例/%<2.03966.12.0～3.0711.9>3.0711.9未监测610.2

3 讨论

脑栓塞(包括缺血性脑卒中)是房颤最主要、致残率最高的严重并发症。目前包括美国、欧洲及我国的房颤诊疗指南及专家共识均推荐根据患者基线特征进行危险分层及评估，即CHADS2(congestive heart failure，hypertension，age>75y，diabetes mellitus，prior stroke and TIA)或CHA2DS2-VASC积分，而后给予相应的抗凝治疗。积分≥2分的患者，推荐给予长期口服抗凝药治疗；积分1分的患者，给予阿司匹林单抗或口服抗凝药治疗；积分0分的患者，不建议抗凝治疗[3-4]。在房颤抗凝药物的选用上，华法林是各国指南推荐的Ⅰ类用药，其抗凝疗效肯定，价格便宜，但其抗凝疗效有较大个体差异，给药剂量调整需依赖实验室监测，抗凝作用易被食物及药物影响，因此临床使用率普遍低于预期[1，5]。本项研究也得出了相似的结论。

表6 3组患者的抗凝治疗影响因素Tab.6 Factor analysis on anticoagulant therapy for three groups of patients

研究显示，在房颤相关脑栓塞一级及二级预防中，单用阿司匹林的抗血小板治疗，或阿司匹林联用氯吡格雷的双抗疗法，在降低栓塞发生风险上的疗效均低于华法林。因此《2012ESC房颤诊断和治疗指南》中，仅建议对拒绝华法林治疗的患者给予阿司匹林75～100 mg·d-1联合氯吡格雷75 mg·d-1的双抗治疗，或阿司匹林75～325 mg·d-1的单抗治疗。而《2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识》未对拒绝使用华法林的患者给出推荐的替代抗凝方案。在本项研究中，对CHA2DS2-VASC积分≥2分的132例非瓣膜性房颤患者抗凝治疗进行的分析统计显示，总抗血栓治疗率较高，但华法林使用率较低。抗凝治疗影响单因素分析显示，仅在并发高血压的患者中，华法林使用率高于抗血小板治疗率及无抗血栓治疗率，并与无抗血栓治疗组差异有统计学意义。在并发既往脑血管事件及高龄这两个出血相关危险因素的分析中，无抗血栓治疗率高于华法林及抗血栓治疗率，尤其在年龄>75岁的患者中，抗血小板治疗和无抗血栓治疗率均高于华法林治疗率。在非出血相关危险因素(心力衰竭、冠心病及糖尿病)中，虽然3种抗凝治疗方案之间差异无统计学意义(P>0.05)，但冠心病及心力衰竭患者的抗血小板治疗率更高，而糖尿病组的无抗血栓治疗率更高。在华法林的替代治疗中，阿司匹林单抗治疗的比例最高，而抗血栓治疗效果相对更好但出血风险更高的双联抗血小板治疗[6]率仅为9.8%。这些数据表明，虽然房颤患者的抗血栓治疗的重要性已经得到了我院临床医师的广泛认可，但华法林的使用仍存在较多影响因素。对于出血高危人群，尤其是合并有高龄或既往脑血管事件等出血高危事件的患者，临床医师往往采取更为保守的抗凝治疗策略，以规避抗凝相关的出血风险。

《2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识》指出，基于我国人群和欧美种群的差异，建议华法林初始给药剂量为1.5～3.0 mg·d-1，治疗初期至少每3～5 d检测INR值，根据INR变化调整给药剂量(INR控制在2.0～3.0)，并密切观察出血性并发症[3]。此次分析显示，我院房颤患者华法林初始剂量基本为3 mg·d-1，其中INR的总监测率为89.8%。这可能与患者住院时间偏短且部分患者入院期间行起搏器植入或更换术，需暂停使用华法林有关。在59例华法林使用患者中，INR达标率仅为11.9%，低于国内相似研究的报道[7-8]。这些数据提示在华法林给药剂量的合理调整上尚需进一步加强。

本研究中，共出现3例抗凝相关的出血不良反应，华法林、氯吡格雷及阿司匹林各1例。华法林相关不良反应表现为服药2 d后出现大便潜血，停药5 d后复查大便常规提示潜血(-)。华法林总不良反应率低于华法林说明书及国内相关研究的报道[7-8]，未出现严重的出血性并发症，这可能与此次研究中INR总体达标率偏低有关。在此次调查分析的179例患者中，INR>6.0的患者1例。该患者为CHA2DS2-VASC积分4分的男性59岁患者，因“服用华法林过量”入院，入院时INR 6.6，自述华法林服用剂量不详，入院后停止服用华法林，给予Vit K 15 mg，im，患者住院15 d后复查INR 1.1，予以出院，并将抗凝方案调整为氯吡格雷50 mg·d-1。该患者的华法林用药情况提示医务工作者在华法林合理使用及用药安全上的宣教尚存在不足。

本研究显示，我院住院房颤患者的华法林使用率、住院INR达标率偏低，与我国华法林整体用药状况相符。产生这些问题的原因可能与医师过分担心严重的出血并发症、患者依从性较差以及我国华法林剂量调整指导意见的缺失有关。针对这些问题，临床药师在日常的工作中应：①重视与患者的沟通和宣教。通过日常查房增加患者对临床药师的信赖感，通过对药物知识、用药期间服药及生活方式注意事项的详细讲解，提高患者对抗凝治疗的接受度和依从性；针对特殊患者，例如经济压力小、生活质量要求高的患者，可建议服用沙班类或达比加群等新型抗凝药物[3]。②加强理论知识的学习及更新，通过向临床医师提供最新、最权威的资料及研究结果，努力转变临床药师的传统观念，提高临床医师对华法林抗凝安全性的认识。③通过文献资料的查阅及与临床医师的通力合作，制定华法林剂量调整指导意见，以提高住院患者入院期间INR达标率。总之，临床药师应结合药动学、药物相互作用、药物经济学、药物作用机制及不良反应等领域的知识储备，通过与医师的良好合作，共同提高华法林用药的安全性及有效性。

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Current Application of Warfarin in 179 Hospitalized Patients with Atrial Fibrillation

WU Yue，PENG Yan，RONG Peipei，LI Meng，ZHOU Benhong

(DepartmentofPharmacy，RenmingHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060，China)

Objective To retrospectively analyze the current application of warfarin in hospitalized patients with non-valvular atrial fibrillationand (NVAF)，and explore the key role of clinical pharmacists in warfarin medication. Methods A retrospective survey of anticoagulant therapy for 179 hospitalized patients with non-valvular atrial fibrillation inRenmingHospotal ofWuhanUniversity from January to December 2013 was retrived，including the usage of warfarin for NVAF and antithrombotic therapy, the dose of warfarin，international normalized ratio(INR)，hemorrhage event and so on.The simple factor like the age，complicated chronic diseases and previous cerebrovascular events on the use of warfarin was explored. Results The total response rate to anticoagulants was 85.6% for patients with high risk of stroke(27.3% with warfarin and 58.3% with antiplatelet therapy)，who are recommended to use warfarin，patients were treated with anti-thrombotic therapy.The total of 19.1% of the patients with new-onset atrial fibrillation used warfarin as therapy.The whole monitoring rate of INR was 89.8%，and the good control rate was 11.9%.Univariate analysis showed that some high risk factors such as age and high blood pressure affected the usage of warfarin. Conclusion The anti-thrombotic therapy for NVAF patients in the hospital is good，but usage of warfarin for those with new-onset atrial fibrillation is low，which couldn't reach the INR standard.More attention should be taken by the clinic pharmacists in effective managing the use of anticoagulant to build a safe，economic and effective medication system for warfarin application.

Warfarin;Atrial fibrillation ，non-valvular; Anticoagulation; Clinic pharmacists

2014-07-18

2014-12-15

*武汉大学人民医院自然科学基金孵化项目(2013RMFH022)

吴玥(1983-)，女，湖北武汉人，主管药师，博士，研究方向：临床药学。电话：(0)18086088749，E-mail：maymoon@whu.edu.cn。

周本宏(1964-)，男，湖北武汉人，教授，主任药师，博士生导师，博士，研究方向：天然药物化学、临床药学。电话：(0)15926497808，E-mail：benhongzh@163.com。

R973.2；R541.75

B

1004-0781(2015)09-1165-05

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.011