串联混合输注装置中丙氨酰谷氨酰胺配伍稳定性考察

张程亮，冯承阳，徐艳娇，余早勤，刘东

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

·用药指南·

串联混合输注装置中丙氨酰谷氨酰胺配伍稳定性考察

张程亮，冯承阳，徐艳娇，余早勤，刘东

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

目的考察串联混合输注装置中丙氨酰谷氨酰胺的配伍稳定性，为合理输注丙氨酰谷氨酰胺提供实验依据。方法选取临床常与丙氨酰谷氨酰胺配伍的两种氨基酸注射液，经串联输注装置连接后滴注，测定不同时刻流出的输注液pH值、渗透压、不溶性微粒数和丙氨酰谷氨酰胺含量。结果在串联混合输注方式下，实验各配伍组pH值、不溶性微粒数量随时间变化不明显，但渗透压和丙氨酰谷氨酰胺含量在输注0.5 h时变化较大。结论串联混合输注装置在整个输注过程中不能很好混匀丙氨酰谷氨酰胺和氨基酸注射液，建议尽可能提前混匀各配伍溶液以保证输注过程中丙氨酰谷氨酰胺的稀释比例和配伍液渗透压的稳定性。

丙氨酰谷氨酰胺；串联混合输注装置；稳定性，配伍

谷氨酰胺是血清中含量最丰富的氨基酸，是合成蛋白质、核酸及许多其他生物分子的前体物质。在体内发挥抗氧化、抗炎、维持肠道屏障及免疫功能、促进细胞分裂和组织再生及减少胰岛素抵抗等作用[1]。机体在创伤感染等应激状态下，对谷氨酰胺的需求超过了自身的合成能力，需要及时进行外源性补充[2]。多项研究证明谷氨酰胺对于提高危重症患者免疫力，改善预后具有重要作用[3]。由于谷氨酰胺易水解、溶解度差，目前常以谷氨酰胺二肽(丙氨酰谷氨酰胺)的形式用于临床输液。丙氨酰谷氨酰胺注射液是一种高浓度溶液，说明书要求应以大于1：5的体积比与适宜的含氨基酸载体溶媒混合后输注。但是受商品化载体溶媒的容积所限，大多数情况下使用时无法与载体溶媒预混。临床上一般使用串联混合输注装置边混合边输注，但以这种方式进行输注时丙氨酰谷氨酰胺的配伍稳定性未知，有效性和安全性难以保证。本实验模拟临床串联混合输注模式，选取临床与丙氨酰谷氨酰胺最多配伍的两种氨基酸注射液，对输液过程中溶液的pH值、渗透压、不溶性微粒以及丙氨酰谷氨酰胺含量进行监测，考察药物配伍的稳定性，为临床合理输注丙氨酰谷氨酰胺提供实验依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器 FM-8P全自动冰点渗透压仪(上海医大仪器有限公司)；实验室pH值计[梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司]；GWJ-4型智能微粒检测仪(天大天发科技有限公司)；Waters2096高效液相色谱仪。

1.2 试药 丙氨酰谷氨酰胺对照品(中国食品药品检定研究院，批号：140702-201301，纯度：99.9%)丙氨酰谷氨酰胺注射剂(商品名：欣坤畅，海南灵康制药有限公司，规格：每支20 g，批号：140205)；氨基酸注射液(商品名：洛安命，广东利泰药业有限公司，规格：250 mL：12.5 g，批号：13121761)；复方氨基酸(15)双肽(2)注射液[商品名：漠宜林，四川科伦药业股份有限公司，规格：500 mL：67 g(氨基酸/双肽)，批号：H14011105]；一次性使用输液桥管(常州悦康医疗器材有限公司，批号：140517)；一次性使用输液器(山东威高集团医用高分子制品股份有限公司，批号：2014030151)；一次性使用无菌注射器(带针)(上海双鸽实业有限公司，批号：130619)。

2 方法与结果

2.1 配伍输液配制方法 由专业护士按照丙氨酰谷氨酰胺注射剂说明书，将丙氨酰谷氨酰胺注射用灭菌粉20 g溶解于配套100 mL注射用水中，选取临床常用配伍注射液进行配伍，由专业护士操作按临床输液方式桥联各瓶药物，模拟临床输注给药方式进行实验。两组配伍液体体积均为600 mL，输注时间均为3 h。具体配伍及桥联情况如下。配伍A：丙氨酰谷氨酰胺注射剂1瓶+氨基酸注射液2瓶，其中丙氨酰谷氨酰胺注射剂与1瓶氨基酸注射液使用输液桥管串联后，该瓶氨基酸注射液通过输液桥管与另外一瓶氨基酸注射液串联，最终输液从后一瓶氨基酸注射液流入输液器； 配伍B：丙氨酰谷氨酰胺注射剂1瓶+复方氨基酸(15)双肽(2)注射液1瓶，丙氨酰谷氨酰胺注射剂与复方氨基酸(15)双肽(2)注射液通过输液桥管串联后，输液从复方氨基酸(15)双肽(2)注射液瓶流入输液器。

2.2 检测方法 配伍输注后，考察3 h滴注过程中流出滴注液的性状、pH值、渗透压、不溶性微粒及丙氨酰谷氨酰胺含量变化情况。pH值检查按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录有关规定进行，分别于0，0.5，1，1.5，2，2.5，3 h检测；不溶性微粒检查按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录有关规定进行，分别于0，1，2，3 h取样检测。渗透压检查按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录有关规定进行，分别于0，0.5，1，1.5，2，2.5，3 h取样检测。丙氨酰谷氨酰胺含量按照《中华人民共和国药典》2010年版标准，采用高效液相色谱法检测。具体色谱条件为：Intersil®ODS-3 C18色谱柱(4.6 mm×150 mm，5 μm)(日本岛津有限公司)，流动相：乙腈-0. 05 mol·L-1磷酸二氢钾缓冲液(pH值4)(70/30,V/V)，流速1 mL·min-1，柱温45 ℃；检测波长215 nm，运行时间30 min。 该方法测定丙氨酰谷氨酰胺的精密度、准确度、回收率等验证项目符合检测要求。配伍液在丙氨酰谷氨酰胺保留时间处有其他氨基酸的色谱峰，但是干扰比率小于5%，因此并不影响丙氨酰胺谷氨酰胺的定量测定。

2.3 性状及pH值 在25 ℃条件下整个滴注过程中各瓶药品澄清透明，无气体和沉淀生成，两种配伍溶液的pH值均在正常范围内。见表1。

表1 两种配伍溶液pH值变化

Tab.1 Variation of pH value of the mixed solutions

配伍液0h0．5h1h1．5hA5．5±0．05．6±0．05．4±0．05．5±0．0B5．5±0．05．5±0．05．6±0．05．6±0．0配伍液2h2．5h3hA5．5±0．05．5±0．05．5±0．0B5．6±0．05．6±0．05．6±0．0

2.4 不溶性微粒 不溶性微粒检查结果见表2，配伍A和配伍B在整个滴注过程中不溶性微粒检测结果符合《中华人民共和国药典》2010年版二部标准。

表2 每100 mL中配伍溶液不溶性微粒变化

Tab.2 Variation of insoluble particles in 100 mL mixed solution

个

2.5 渗透压 配伍A渗透压在0.5 h时较其他时刻升高约1倍，而配伍B渗透压在0.5 h时较其他时刻约从1 050 mOsm·kg-1下降至约800 mOsm·kg-1。见图1。

图1 配伍溶液渗透压变化(n=3)

Fig.1 Variation of osmolality in the mixed solutions(n=3)

2.6 丙氨酰谷氨酰胺含量 丙氨酰谷氨酰胺的含量在0.5 h呈现高峰，而在1 h之后，检测的含量则非常低，这说明丙氨酰谷氨酰胺在1 h内已基本流出输液管(含量见图2，换算成稀释倍数见表3)。稀释倍数=原液浓度/实测浓度。

图2 配伍溶液丙氨酰谷氨酰胺含量变化(n=3)

Fig.2 Variation of alanylglutamine content in the mixed solutions(n=3)

表3 丙氨酰谷氨酰胺滴注时稀释倍数

Tab.3 Dilution factor of alanylglutamine during infusion

配伍液0h0．5h1h1．5h2h2．5hA0．001．9714．6029．5528．81571．49B0．001．6617．4728．0929．50487．80

3 讨论

目前已有文献报道将丙氨酰谷氨酰胺与5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液、果糖注射液、复方氨基酸注射液以及不同配方全合一肠外营养液等配伍使用后一段时间内溶液性质稳定[4-6]。这些文献均考察的是将丙氨酰谷氨酰胺加入配伍溶液中混合后一段时间内的稳定性。笔者未见文献报道使用串联混合输注装置时丙氨酰谷氨酰胺的配伍稳定性。笔者通过模拟临床实际滴注过程，考察了使用串联混合输注装置时丙氨酰谷氨酰胺的配伍稳定性，对临床合理输注丙氨酰谷氨酰胺有一定参考意义。

本研究发现在室温25 ℃下，3 h内使用串联输注装置输注时各配伍液的外观无变化，pH值和不溶性微粒在整个滴注过程中均符合药品标准的有关规定。此外根据临床配伍情况，还考察了在氨基酸溶液中加入维生素的影响，亦未出现外观、pH值和不溶性微粒等配伍禁忌变化(数据未列出)。虽然本研究结果显示在串联输注模式下外观、pH值和不溶性微粒含量等稳定性较好，但配伍液的渗透压在整个过程的变化较为明显，两种配伍溶液均在滴注0.5 h时出现显著变化。结合高效液相色谱含量测定结果，丙氨酰谷氨酰胺浓度亦在0.5 h出现高峰，而1 h之后浓度则非常低，因此说明采用串联输注装置输注丙氨酰谷氨酰胺，在1 h之内该药即大部分流出。所选用的丙氨酰谷氨酰胺注射液渗透压约在800 mOsm·kg-1，因此在输注的前期出现渗透压的剧烈波动即是该药先行流出输液器所致。从研究结果看出，串联输注装置输注时不能按照1：5比例充分混匀丙氨酰谷氨酰胺和氨基酸注射液，结合临床护士常反映患者输注该药时前0.5 h常出现输注部位疼痛的现象，即可能是因为渗透压剧烈波动和药物浓度过高从而刺激血管所致。

按照丙氨酰谷氨酰胺说明书的要求，“必须与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液按比例相混合，然后与载体溶液一起输注”，这样可以利用配伍的氨基酸改善氨基酸代谢，促进正氮平衡，补充的谷氨酰胺则沿着期望的代谢途径发挥营养作用[7]。根据本研究结果，串联式输注装置使得丙氨酰谷氨酰胺先行流出输液器，则未能达到与氨基酸充分配伍的目的。提示临床医护人员在输注丙氨酰谷氨酰胺和载体溶液时，应考虑避免采用串联式输注装置，而尽量提前混匀各可配伍溶液，保证整个过程中丙氨酰谷氨酰胺能够按照说明书规定比例与氨基酸充分混匀并保持渗透压稳定。此外，对于配伍B而言，复方氨基酸(15)双肽(2)注射液本身渗透压高于1 000 mOsm·kg-1，说明书亦建议通过中心静脉输注且避免与其他药物相配伍，所以不建议将该药作为丙氨酰谷氨酰胺的载体溶液。此外，复方氨基酸(15)双肽(2)注射液中所含成分中包括甘氨酰谷氨酰胺，可为机体提供必需谷氨酰胺，无需伍用丙氨酰谷氨酰胺。

[1] 蔡少青，雷挺，张卫星.免疫营养在危重症患者中的应用[J].中国临床研究，2012，25(1)：1-3.

[2] 王莉.谷氨酰胺、膳食纤维强化的肠内营养对创伤危重患者的支持作用[D].太原：山西医科大学，2012.

[3] 孙明霞，乔丽君.全静脉营养加谷氨酰胺对危重症患者血浆內毒素、肿瘤坏死因子-α水平及预后的影响[J].成都医学院学报，2013，8(3) ：1674-2257.

[4] 唐双意，邹小琴，杨玉芳，等.丙氨酰-谷氨酰胺在全合一肠外营养液中的稳定性[J].中国临床营养杂志，2006，14(3)：163-166.

[5] 诸敏，王根宝.丙氨酰-谷氨酰胺注射液与载体输液的配伍稳定性研究[C].2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集，2010.

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[7] 陈璿瑛，覃防，王琳，等.丙氨酰-谷氨酰胺的临床配制探讨[J].药品评价，2011，8(14)：31-33.

DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.028

Study on Compatibility Stability of Alanylglutamine by Using Continuous Series Infusion Device

ZHANG Chengliang，FENG Chengyang，XU Yanjiao，YU Zaoqin，LIU Dong

(DepartmentofPharmacy，TongjiHospital，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China)

Objective To investigate the compatible stability of alanylglutamine by using continuous series infusion device，and provide experimental evidence for reasonable clinical use of alanylglutamine. Methods pH，osmolality and quantity of insoluble particles were measured by using pH meter, automatic freezing osmometer and intelligent particle detector respectively.A HPLC method was built for the determination of the content of alanylglutamine. Results pH and quantity of insoluble particles of the two tested groups did not change significantly over time.Osmolality and the content of alanylglutamine fluctuated greatly in the first half an hour. Conclusion Continuous series infusion device may not mix each bottle of solution very well.It is suggested to premix these solutions to ensure the stability of the dilution ratio and the osmotic pressure of the mixture in the process of the infusion.

Alanylglutamine；Continuous series infusion device；Stability, compatible

2015-02-03

2015-03-08

张程亮(1981-)，男，河北井陉人，主管药师，硕士，研究方向为临床药学。电话：027-83663519，E-mail：ph3719@aliyun.com。

刘东(1969-)，男，湖南长沙人，主任药师，博士，研究方向：临床药学。电话： 027-83663643，E-mail：ld2069@outlook.com。

R977.2；R969.3

B

1004-0781(2015)12-1657-03