3例氯吡格雷抵抗患者的药学监护

魏安华，顾智淳，李娟，陈博雅，王冉冉

(1.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030；2.上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科，上海 200240； 3.河南省人民医院药学部，郑州 450003；4.中国医学科学院阜外心血管病医院药剂科，北京 100037)

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3例氯吡格雷抵抗患者的药学监护

魏安华1，顾智淳2，李娟1，陈博雅3，王冉冉4

(1.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030；2.上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科，上海 200240； 3.河南省人民医院药学部，郑州 450003；4.中国医学科学院阜外心血管病医院药剂科，北京 100037)

目的探讨临床药师如何基于药物基因组学参与氯吡格雷抵抗患者药物治疗及药学监护。方法针对3例氯吡格雷抵抗患者，通过测定氯吡格雷基因多态性、血栓弹力图，结合患者病情、药物相互作用等因素，临床药师为患者制定个体化抗血小板治疗方案，并进行药学监护及随访。结果患者在院期间、出院后3，6个月未出现心源性死亡、支架内再狭窄、心肌梗死等主要心血管不良事件，未出现胃肠道不适、出血等不良反应事件。结论临床药师参与氯吡格雷抵抗患者的药物治疗及药学监护能提高抗血小板药物疗效，避免药品不良反应发生，确保临床合理用药。

氯吡格雷抵抗；基因多态性；介入治疗术，经皮冠状动脉；血栓弹力图；药学监护

氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗已被证实能够显著降低急性冠脉综合征，尤其是经皮冠状动脉介入治疗术后患者的主要心血管不良事件。然而，即便规范接受双联抗血小板治疗，仍有部分患者不能达到预期效果，被称为氯吡格雷抵抗[1]。有研究认为氯吡格雷抵抗受多种因素影响，包括服药的依从性、生物利用度、基因多态性、药物相互作用等，其中基因多态性导致的药物代谢酶CYP2C19失活是最重要的内部因素之一，因此，CYP2C19基因型检测对于指导抗血小板药物个体化治疗具有重要意义[2]。血栓弹力图可以对血液中的凝血、血小板聚集、纤溶等变化进行全程动态监测，在冠心病抗栓治疗、评估血小板活性和观察抗血小板聚集效果等方面起着不可替代的作用。COTTON等[2]证实血栓弹力图与血小板聚集功能之间具有较好的相关性，故可通过血栓弹力图评估患者对阿司匹林及氯吡格雷的反应性。本文通过3例氯吡格雷抵抗患者优化抗血小板治疗方案的实例，探索临床药师基于药物基因多态性开展药学服务及药学监护，确保用药有效、安全。

1 病例概况

1.1 病例1 患者，男，58岁。因“急性冠脉综合征，高血压病”入院。行经皮冠状动脉介入治疗，术中示左主干正常，前降支近中段弥漫性狭窄70%，前降支近端弥漫性狭窄90%，伴轻度钙化，左回旋支长段弥漫性狭窄95%，第一钝缘支开口至近段狭窄70%，第二钝缘支开口狭窄50%，右冠脉近段管状狭窄70%，中段局限性狭窄70%，远段弥漫性病变伴次全闭塞，诊断为冠脉多支病变，累及回旋支，前降支，右冠脉，成功经皮冠状动脉介入治疗至右冠脉近段(HELICOS 2.5 mm×38 mm)，冠状动脉球囊扩张术至前降支近端。术后给予阿司匹林肠溶片(100 mg，qd，po)和硫酸氢氯吡格雷片(75 mg，qd，po)抗血小板治疗。术后服用氯吡格雷5 d后查血栓弹力图示：氯吡格雷抑制率为19.4%(正常范围：40%～90%)，阿司匹林抑制率为97.8%(正常范围：50%～90%)，同时，CYP2C19(*2，*3，*17)基因型检测示：CYP2C19*1/*2型，临床药师基于上述检测结果，结合患者冠脉情况建议将抗血小板用药方案调整为替格瑞洛(90 mg，bid，po)和阿司匹林(100 mg，qd，po)，医师采纳建议。患者出院后3，6个月随访，未出现心源性死亡、支架内再狭窄、心肌梗死等主要心血管不良事件，同时也未出现胃肠道出血、便血等不良反应。

1.2 病例2 患者，女，59岁。因“急性冠脉综合征”入院。经皮冠状动脉介入治疗术中示左主干正常，前降支近端狭窄70%～80%，前降支中端局限性狭窄70%，心肌梗死溶栓3级，回旋支中段管壁不规则，血管相对细小，右冠脉近段完全闭塞，诊断为冠脉两支病变，成功经皮冠状动脉介入治疗至右冠脉(PARTNER 2.75 mm×36 mm，PARTNER 3.0 mm×36 mm)。术后给予阿司匹林肠溶片(100 mg，qd，po)和硫酸氢氯吡格雷片(75 mg，qd，po)抗血小板治疗，埃索美拉唑镁肠溶片(40 mg，qd，po)护胃治疗。术后服用氯吡格雷5 d查血栓弹力图示：氯吡格雷抑制率为22.6%(正常范围：40%～90%)，阿司匹林抑制率为59.9%(正常范围：50%～90%)，CYP2C19(*2，*3，*17)基因型检测示：CYP2C19*2/*2型，临床药师结合上述结果及患者经济条件建议调整血小板用药方案为氯吡格雷(75 mg，qd，po)、阿司匹林(100 mg，qd，po)、西洛他唑(100 mg，bid，po)、同时护胃方案调整为雷贝拉唑钠肠溶片(10 mg，qd，po)，医师采纳建议。3个月随访中患者未出现心血管不良事件和胃肠道不适、出血等不良事件。

1.3 病例3 患者，男，68岁，因“急性冠脉综合征，陈旧性下壁心肌梗死”入院。经皮冠状动脉介入治疗术中示：左主干正常，回旋支中段弥漫性狭窄70%～80%，前降支近中段弥漫性狭窄50%～60%，回旋支近段于第二钝缘支分叉处狭窄95%，钝缘支近段狭窄60%，右冠脉开口处狭窄50%，右冠脉近段闭塞狭窄100%，皮冠状动脉介入结果为冠脉多支严重病变，成功经皮冠状动脉介入治疗至右冠脉(HELICOS 3.5 mm×38 mm)。术后给予阿司匹林肠溶片(100 mg，qd，po)和硫酸氢氯吡格雷片(75 mg，qd，po)抗血小板治疗。术后服用氯吡格雷5 d查血栓弹力图示：氯吡格雷抑制率为21.1%(正常范围：40%～90%)，阿司匹林抑制率为95.7%(正常范围：50%～90%)，CYP2C19(*2，*3，*17)基因型检测示：CYP2C19*1/*2型，ABCB1基因型检测示：TT型，临床药师结合上述结果建议调整抗血小板用药方案为替格瑞洛(90 mg，bid，po)和阿司匹林(100 mg，qd，po)，医师采纳建议。3，6个月随访中患者未出现主要心血管不良事件和胃肠道不适、出血等不良事件。

2 讨论

氯吡格雷为前体药物，需经小肠吸收及肝脏细胞色素P450酶(CYP)代谢转化为活性代谢产物，其不可逆地抑制二磷酸腺苷受体，从而抑制凝血因子Ⅰ受体(糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体)与凝血因子Ⅰ的结合，阻止血小板的聚集。在氯吡格雷吸收、代谢和发挥生物活性整个过程中患者遗传基因多态性会影响药动学和药效学[3-4]。

氯吡格雷在小肠的吸收受P-糖蛋白的限制，P-糖蛋白可将药物从细胞内泵到细胞外，从而直接减少药物的吸收。编码P-糖蛋白的ABCB1基因多态性会影响氯吡格雷吸收。有研究表明：ABCB1基因频率在不同人群中存在差异，中国人群ABCB1 3435C>T基因型频率与高加索人近似，但比黑人或印度人低[5-6]，而且与携带CC型基因的患者相比，携带CT或TT型基因型的患者，急性心肌梗死后1年内心血管不良事件发生的危险性增加[7]。虽然ABCB1基因型不作为经皮冠状动脉介入治疗术后心血管不良事件的独立预测因素，但与氯吡格雷抗血小板效应的发挥存在密切的联系[7]。

氯吡格雷在肝脏代谢分为两步：第一步是氯吡格雷的噻吩环被氧化，生成 2-氧-氯吡格雷，受CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6代谢酶催化；第二步受CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19、CYP2C9代谢酶催化生成活性代谢产物。通过一项1 477例急性冠脉综合征患者研究可知：CYP2C19基因多态性与心源性死亡、心肌梗死或卒中的危险性密切相关，而其他代谢酶的基因多态性与这些心血管事件无关[8]。CYP2C19基因多态性存在明显种族差异，中国人群CYP2C19功能缺失型基因主要是CYP2C19*2型(30%～50%)和CYP2C19*3(3%～5%)，功能获得型基因CYP2C19*17频率仅为1.2%～3%，根据基因型进一步将氯吡格雷代谢类型分为：超快代谢型(UM，CYP2C19*17 /*17) 、快代谢型(EM，CYP2C19*1/*1，*1/*17) 、中间代谢型(IM，CYP2C19*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3) 和弱代谢型(PM，CYP2C9*2/*2，*3/*3，*2/*3)，统计中国人群PM患者占59%，而EM患者仅占2%[7，9]。有研究发现携带任意2个CYP2C19功能缺失型等位基因或1个ABCB1变异型等位基因的患者，其死亡、非致死性心肌梗死或中风的危险性增加，如同时携带则心血管事件危险性进一步增加，是非携带者的5倍[8，10]。因此，在中国人群中服用氯吡格雷的患者应检测CYP2C19*2，*3基因型。

针对携带CYP2C19功能缺失型等位基因或ABCB1变异型等位基因的患者，为降低心血管事件的发生率，应该采取更为积极的抗血小板策略。2008年GLADDING等[11]通过PRINC试验分析认为CYP2C19*2和*4等位基因携带者在服用氯吡格雷600 mg负荷剂量后能有效降低血小板抑制率，同时降低复合终点事件发生率。因此，通过增加药物剂量来增强氯吡格雷抗血小板效应的方法是可行的。另一些研究则认为阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑三联抗血小板治疗可增强抗血小板效果，适用于氯吡格雷抵抗患者[12]。ACCEL-RESISTANCE试验[12]证实，与高维持剂量的氯吡格雷相比，三联抗血小板治疗方案表现出更强的血小板抑制效果，故加用西洛他唑对于氯吡格雷抵抗者也是个不错的选择。此外，普拉格雷、替格瑞洛等二磷酸腺苷受体拮抗药因不受CYP2C19等位基因突变的影响，已成为氯吡格雷抵抗患者的替代选择，PLATO研究结果证实：与高剂量氯吡格雷治疗相比，替格瑞洛具有更优越的血小板抑制作用[13]。

本文3例患者血栓弹力图检测显示二磷酸腺苷诱导的血小板抑制率分别为19.4%，22.6%和21.1%，均明显低于正常范围40%～90%，存在氯吡格雷抵抗。临床药师通过氯吡格雷基因多态性检测，确定3例患者分别为中间代谢型、慢代谢型和中间代谢型，与血栓弹力图检测结论一致，因此临床药师建议调整患者抗血小板治疗方案：使用替格瑞洛(90 mg，bid，po)代替氯吡格雷(75 mg，qd，po)，或采用三联抗血小板治疗(阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑)，医师采纳建议。

此外，药物相互作用也是导致氯吡格雷抵抗的因素之一，氯吡格雷和阿司匹林联合使用所致的主要不良反应是胃肠道出血。临床上常用质子泵抑制药以降低抗血小板药物的胃肠道出血风险，然而多数质子泵抑制药通过CYP2C19代谢，与氯吡格雷存在药物相互作用，影响氯吡格雷疗效。有学者采用Meta分析对比研究不同PPI对心血管事件的影响，结果显示兰索拉唑联用氯吡格雷对主要心血管事件的影响最高，其次为奥美拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑，最后为泮托拉唑[14-15]。因此临床药师建议将埃索美拉唑镁肠溶片(40 mg，qd，po)调整为雷贝拉唑钠肠溶片(10 mg，qd，po)，医师采纳建议。

3 结束语

随着氯吡格雷在临床的广泛使用，氯吡格雷抵抗现象已成为当下众多学者的研究热点，因此，基于氯吡格雷基因多态性的药学服务是心血管内科临床药师参与临床的切入点之一。临床药师应查阅大量文献，熟悉药品相关知识，掌握科研最新动态，从而发挥专业优势，协助医师制定患者个体化给药方案，保证临床疗效，降低不良反应发生率，促进临床合理用药。

[1] 赵青，张抒扬.氯吡格雷抵抗的早期诊断及临床对策[J].中华临床医师杂志，2012，6(2)：423-425.

[2] COTTON J M，WORRAL A M，HOBSON A R，et al.In-dividualised assessment of response to clopidogrel in patients presenting with acute coronary syndromes：a role for short thrombelastography?[J].Cardiovasc Ther，2010，28(3)：139-146.

[3] TAUBERTD，VON BECKERATH N，GRIMBERG G，et al.Impact of P-glycoprotein on clopidogrel absorption[J].Clin Pharmacol Ther，2006，80(5)：486-501.

[4] SIMON T，VERSTUYFT C，MARY-KRAUSE M，et al.Gene-tic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events [J].N Engl J Med，2009，360(4)：363-375.

[5] CHEN L，QIN S，XIE J，et al.Genetic polymorphism analy-sis of CYP2C19 in Chinese Han populations from different geographic areas of mainland China[J].Pharmacogenomics，2008，9(6)：691-702.

[6] ZHOU Q，YU X M，LIU H B，et al.Genetic polymorphism，linkage disequilibrium，haplotypestructure and novel allele analysis of CYP2C19 and CYP2D6 in Han Chinese[J].Pharmacogenomics，2009，9(6)：380-394.

[7] 祝锦，刘丽宏.氯吡格雷药物基因组学研究进展[J].中国新药杂志，2013，15(22)：1774-1778.

[8] MEGA J L，CLOSE S L，WIVIOTT S D，et al.Cytochrome P450polymorphisms and response to clopidogrel[J].N Engl J Med，2009，360(4)：354-362.

[9] CHANM Y，TAN K，TANH C，et al.CYP2C19 and PON1 polymorphisms regulating clopidogrelbioactivation in Chinese，Malay and Indian subjects[J].Pharmaco-genomics，2012，13(5)：533-542.

[10] BHATT D L，PARE G，EIKELBOOM J W，et al.The relati-onship between CYP2C19 polymorphisms and ischaemic and bleeding outcomes in stable outpatients：the CHARISMA genetics study[J].Eur Heart J，2012，33(17)：2143-2150.

[11] GLADDING P，WEBSTER M，ZENG L，et al.The phar-macogenetics and pharmacodynamics of clopidogrel res-ponse：an analysis from the PRINC(plavix response in coronary intervention) trial[J].JACC Cardiovasc Interv，2008，1(6)：620-627.

[12] JEONG Y H，LEE W，CHOI B R，et al.Randomized com-parison of adjunctive cilostazol versus high main-tenance dose clopidogrel in patients with high post-treatment plateletreactivity：results of the ACCEL-RESISTANCE(adjunctive cilostazol versus high maintenance dose clopidogrel in patients with clopidogrel resistance) randomized study[J].J Am Coll Cardiol，2009，53(13)：1101-1109.

[13] LARS W，STEFAN J，ROBERT F S，et al.Effect of CY-P2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes：a genetic substudy of the PLATO trial[J].Lancet，2010，376(10)：1320-1328.

[14] 吴伟明，黄成坷，王军，等.质子泵抑制药对PCI术后患者服用氯吡格雷疗效影响的Meta分析[J].中国新药与临床杂志，2013，32(1)：17-21.

[15] 冯美蓉，姜葵，吕宗舜，等.氯吡格雷联用质子泵抑制药对心血管事件影响的Meta分析[J].临床荟萃，2012，27(2)：108-113.

2015-01-15

2015-02-26

魏安华(1984-)，女，贵州黎平人，主管药师，博士，研究方向：临床药学。电话：027-83663557，E-mail：ahwei0716@163.com。

R973.2；R969.3

B

1004-0781(2015)12-1668-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.032