1例高敏体质围生期患者的药学监护

张彩虹，任少琳，何书华，刘日升，张纯萍，张天花

(海南医学院附属医院药学部，海口 570102)

1例高敏体质围生期患者的药学监护

张彩虹，任少琳，何书华，刘日升，张纯萍，张天花

(海南医学院附属医院药学部，海口 570102)

目的了解临床药师在高敏体质围生期患者的药物治疗中发挥的作用。方法临床药师通过参与1例高敏体质围生期患者的治疗过程，在易栓症治疗药物选择和监护，碘过敏手术切口消毒、造影剂使用，预防术后感染抗菌药物选择，贫血、低蛋白血症治疗，药品不良反应的应对措施及患者教育等方面提供药学服务。结果临床药师为高敏体质围生期患者用药把关，提出的建议均被医师所采纳，有效避免不良反应的发生，成功规避药物治疗的风险。结论临床药师参与高敏体质围生期患者的药物治疗，保障孕产妇和胎儿的用药安全。

药学监护；高敏体质；围生期；变态反应；易栓症

药物过敏(drug allergy，DA)属于药品不良反应中的B型不良反应，是由免疫学机制介导的、非剂量依赖的、不可预测的药品不良反应[1]。妊娠患者为特殊人群，孕期各器官系统均发生了一系列的变化，药物体内过程与非妊娠期也有很大差别，如何保障妊娠期患者安全有效地使用药物，最大程度地减少药物对孕妇和胎儿的不良影响，是医师和药师共同面临的难题，是药学监护的关键。本文拟通过对1例多种药物过敏并伴有全身皮疹和抓痕高敏体质、双胎妊娠即将临盆患者的药学监护，探讨临床药师如何在高敏体质围生期患者药物治疗中发挥作用，以保障孕产妇及胎儿的用药安全。

1 病例概况

患者，女，34岁，身高157 cm，体质量75 kg。因输卵管堵塞，在我院行体外受精和胚胎移植术受孕，于2014年1月1日移植2枚胚胎，获双胎妊娠。2014年5月28日行75 g糖耐量试验诊断为妊娠期糖尿病，给予饮食控制，偶监测血糖正常。患者2014年8月20日无明显诱因出现皮肤瘙痒。入院时体温36.8 ℃，脉搏90 次·min-1，呼吸20 次·min-1，血压132/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，宫高51 cm，腹围115 cm，未及宫缩，臀位/横位，两胎心正常。全身皮肤多处可见皮疹及抓痕。双下肢水肿(+)。2014年8月27日心脏彩色B超：左心室增大。主动脉瓣钙化。二尖瓣、三尖瓣、肺动脉瓣及主动脉瓣轻度反流。心功能未见异常；产科彩色B超：宫内妊娠，双活胎。胎儿1：宫内妊娠35+周，胎先露为左枕后，胎盘成熟度Ⅰ级+，脐动脉收缩压与舒张压比值正常。胎儿2：宫内妊娠35+周，胎先露为右骶前，胎盘成熟度Ⅰ级+，脐动脉收缩压与舒张压比值正常。2014年8月31日，门诊拟以“①妊娠期糖尿病；②双胎妊娠；③G3P1宫内妊娠36+5周，未产”收入产科。患者既往对头孢美唑、替硝唑、碘过敏，表现为用药部位局部红肿及瘙痒。否认食物过敏史。

入院当日急查纤维蛋白降解产物(fibrinogen degradation product，FDP)20.68 μg· mL-1，D-二聚体(plasmaD-dimer)7.89 μg· mL-1，血液高凝，为易栓症。医师给予0.9%氯化钠注射液100 mL+注射用盐酸川芎嗪(商品名：川青，哈尔滨三联药业有限公司生产，规格：每支0.12 g，批号：140603D2)0.12 g，qd，静脉滴注，改善微循环。首次静脉滴注注射用盐酸川芎嗪过程中患者左肘部出现水泡4个，测血压、心率均正常，停用注射用盐酸川芎嗪，约1 h后，患者全身皮肤出现红色斑片状改变，颜面部及双眼睑重度水肿，医师考虑为药物过敏，分别静脉推注、静脉滴注地塞米松磷酸钠注射液5 mg后，全身皮肤红色斑片状改变好转，颜面部、双眼睑水肿减轻。现因双胎妊娠37周、易栓症，宜终止妊娠，患者及家属要求剖宫产，同时，患者为对多种药物过敏并伴有全身皮疹和抓痕的高敏体质，医师于2014年9月1日请临床药师会诊，协助围生期药物治疗。

2 用药分析与药学监护

2.1 易栓症治疗药物选择和药学监护 妊娠期因病理生理的改变，孕晚期体内处于一种生理性的易栓状态，这种改变有利于产后快速、有效的止血，但也使得栓塞性疾病较易发生[2]。该患者FDP 20.68 μg· mL-1，D-二聚体7.89 μg· mL-1，且本次妊娠有产科并发症妊娠期糖尿病，有抗凝治疗指征[3]。医师给予注射用盐酸川芎嗪0.12 g，qd，静脉滴注，首次滴注过程中出现药品不良反应，至临床药师会诊时，因注射用盐酸川芎嗪引起的皮肤红色斑片状改变、颜面部及双眼睑水肿已消失。

注射用盐酸川芎嗪具有钙离子拮抗药的典型特性，有扩张微血管、改善微循环、降低血黏度等作用，现已广泛用于治疗妇产科疾病[4]。注射用盐酸川芎嗪为嘧啶环结构，相对分子质量较小，抗原性较强， 具有半抗原性质，可引发Ⅰ型和Ⅲ型变态反应[5]。另外，根据药品说明书，注射用盐酸川芎嗪单次剂量0.08～0.12 g，溶媒0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液应为250～500 mL，而在本例中的注射用盐酸川芎嗪0.12 g仅溶于0.9%氯化钠注射液100 mL中，浓度过高。注射用盐酸川芎嗪的结构特点及过高的药物浓度均可能是导致本次变态反应发生的原因。因此，对于高敏体质患者，注射用盐酸川芎嗪使用应慎重，建议进行皮试，皮试阴性后，方可静脉滴注[5]，并应严格按照药品说明书推荐的用法用量使用，浓度不宜过高，滴速不宜过快，现配现用。

临床药师建议选用低分子肝素钙注射液0.4 mL，皮下注射，qd，抗凝治疗，剖宫产术前24 h停药。用药期间应监测D-二聚体水平，维持在0.3～0.5 μg· mL-1之间，低于0.3 μg· mL-1应停药，同时控制凝血酶原时间在正常值的1.5～2倍、凝血酶原活动度在35%～50%之间，国际标准化比率为1.5～2.0[3]。低分子肝素不良反应发生率、局部及全身皮肤变态反应发生率均明显低于普通肝素，且大部分低分子肝素诱发的皮肤损伤均为良性改变[6]。低分子肝素不通过胎盘，也不在乳汁中分泌，美国食品药品管理局颁布的药物妊娠分级中将其分为B级[7]，没有致畸和出血风险的循证医学证据。

医师采纳临床药师建议，低分子肝素钙注射液使用后第5天，复查FDP 11.3 μg· mL-1，D-二聚体5.27 μg· mL-1，治疗有效。术前1 d停用低分子肝素钙注射液，医师考虑该患者无其他易栓症危险因素，随着妊娠状态的解除，体内的高凝状态也会随之消失，术后未行抗凝治疗，抗凝治疗过程中未出现药品不良反应及血栓性疾病。

2.2 碘过敏

2.2.1 皮肤消毒 患者既往对碘过敏，表现为用药部位局部红肿。全身存在多处皮疹，伴有瘙痒和抓痕，存在手术部位感染的风险较大。如使用不含碘的消毒液，消毒可能不达标，易导致手术部位感染及硬膜外感染。临床药师建议选取患者耳后、手臂内侧、小腿、手背等不同位置皮肤，予Ⅰ型安尔碘、Ⅲ型安尔碘、聚维酮碘取1元硬币大小范围进行消毒，如未出现过敏现象，再予聚维酮碘稀释液外阴抹洗及聚维酮碘原液涂抹腹部切口附近皮肤及后背皮肤，如未出现变态反应可考虑选用含碘消毒液。如上述试验出现变态反应，则只能选用不含碘的消毒液，如75%医用乙醇，但不能保证灭菌效果，另一方面，因乙醇抑菌时间短，应加盖切口保护膜，以减少感染概率。

医师采纳临床药师建议，对不同皮肤位置进行消毒，未见变态反应。剖宫产手术时患者外阴、麻醉针眼、腹部切口、手背的消毒医师均选用安尔碘溶液，均未出现变态反应。

2.2.2 造影剂使用 患者双胎妊娠，子宫张力大，产后大出血风险较高，有行子宫动脉介入栓塞的可能，需使用造影剂。介入科医师建议：手术当天，肌内注射盐酸异丙嗪注射液25 mg，静脉推注地塞米松磷酸钠注射液10 mg，半小时后采用碘克沙醇注射液1 mL，静脉推注，观察15～30 min，如无明显变态反应，行介入治疗。

碘克沙醇注射液为非离子型造影剂，药品不良反应的发生率及严重程度比离子型造影剂小，但有过敏、哮喘和对含碘制剂有过不良反应的患者使用该类药物时应注意，可考虑预防用药，如类固醇，H1、H2受体拮抗药。临床药师认为介入科医师选用碘克沙醇注射液作为造影剂及盐酸异丙嗪注射液、地塞米松磷酸钠注射液预防变态反应发生是合理的，但碘克沙醇注射液不宜行过敏试验。就含碘造影剂是否需要行过敏试验的问题，欧美、日本药典以及我国药典从2005版起收载的内容中非离子型造影剂均无需行过敏试验[8]。离子型造影剂复方泛影葡胺注射液说明书同样不推荐使用小剂量造影剂做过敏试验，因为该试验预测价值小，阳性结果并不预示一定发生变态反应，也不能预示发生反应的严重程度，阴性结果也存在发生严重反应的可能性，同时，过敏试验本身偶尔也会引起严重的甚至致命的变态反应。另外，如术前对该患者行碘克沙醇注射液过敏试验，若出现变态反应或是过敏性休克，可致胎儿窘迫，胎死宫内，严重威胁母婴安全；如术中出现大出血，需行子宫动脉介入栓塞术时，再行碘克沙醇注射液过敏试验，患者没有足够的时间等待观察是否会出现变态反应。因此，临床药师不建议造影剂做过敏试验。医师采纳临床药师建议。患者剖宫产术中出血800 mL，无产后大出血，无需行子宫动脉介入栓塞术。

2.3 预防剖宫产手术部位感染抗菌药物选择和药学监护 患者拟行剖宫产术，由于该患者的特殊性，医生咨询能否不使用抗菌药物预防手术部位感染。临床药师认为尽管该患者选择预防用抗菌药物是难题，但不使用抗菌药物预防术后感染是不适宜的，原因是：①剖宫产术为Ⅱ类切口手术，手术可造成一定的创伤和内环境改变， 较容易发生内源性感染；②患者皮肤处于高敏状态，术后存在切口感染风险大；③并发妊娠糖尿病。因此，存在手术部位感染的风险极大。根据《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》预防剖宫产手术部位感染应选用第一代头孢菌素，如：头孢唑林或头孢拉定，对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染。该患者既往对头孢美唑过敏，是第一代头孢菌素使用的禁忌证；而克林霉素在乳汁中分泌，可能会引起新生儿不良反应，需待药物完全从母体内清除后方可哺乳；同时，克林霉素可能会和麻醉药、术后镇痛药发生药物相互作用，如：与阿片类镇痛药联用，可能会加重呼吸中枢抑制现象；克林霉素具有神经肌肉阻滞作用，可能会增强麻醉药的神经肌肉阻滞作用。有药师提出能否选用对胎儿相对安全的青霉素类或阿奇霉素预防手术部位感染，考虑到青霉素类抗菌药物的抗菌谱窄、半衰期短、易出现变态反应，而阿奇霉素是抑菌药，同时对革兰阳性菌耐药率较高，因此，不宜选用青霉素类或阿奇霉素预防术后切口感染。

经过充分的权衡利弊后，临床药师建议该患者选用0.9%氯化钠注射液100 mL+克林霉素磷酸酯注射液0.3 g，q12h，结扎脐带后给药，缓慢滴注，由于该患者存在手术部位感染的风险较大，术后预防用药时间宜稍延长，预防用药应48 h停药，停药24 h后哺乳，严密观察克林霉素磷酸酯注射液可能发生的药品不良反应，如出现及时处理。医师采纳临床药师的建议，选用克林霉素磷酸酯注射液预防术后感染，并于术后48 h内停药。患者术后未出现感染和克林霉素磷酸酯注射液相关药品不良反应。

2.4 低蛋白血症治疗建议 患者血清总蛋白65.73 g· L-1，清蛋白26.5 g· L-1，清球比0.68，血压正常，双下肢水肿(+)，尿蛋白阴性，24 h微量蛋白定量和微量清蛋白均正常。清蛋白是血清中最主要的蛋白质组分，是保证物质正常代谢及转运的重要血液成分。由于孕晚期胎儿生长发育的需要，主动从母体摄取蛋白质的量明显增加[9]。在《2011版中国居民膳食指南》中，特别强调我国孕妇在孕中、晚期每日应增加15～20 g蛋白质的摄入[10]。有研究表明，多胎妊娠也可造成孕晚期出现低蛋白血症[11]。考虑该患者的低蛋白血症可能是由于双胎妊娠及孕晚期胎儿蛋白质需求量增加所致，目前尚无使用人血清蛋白指征。嘱患者优质高蛋白饮食，如每日多食用牛奶、鸡蛋、瘦肉等蛋白含量高的食物，同时注意监测血清清蛋白及水肿情况。该患者依从性较好，至剖宫产前清蛋白升至27 g· L-1，术后第2天为24.6 g· L-1，嘱患者出院后注意饮食，纠正低蛋白血症，并定期复查。

2.5 贫血治疗建议 患者红细胞计数3.58×1012·L-1，血红蛋白89 g·L-1，血细胞比容29.0%，地中海贫血筛查未见异常，行营养性贫血组套示缺铁性贫血。医师拟给予多糖铁胶囊0.3 g，po，qd纠正贫血。口服铁剂发挥作用较慢，同时口服铁剂同样存在着发生变态反应的风险[12]。根据NATA(Network for Advancement of Transfusion Alternatives)颁布的指南：孕晚期缺铁性贫血的治疗应直接给予静脉铁剂[13]，然而，静脉铁剂最常见的不良反应为过敏，严重会致死亡。鉴于患者的特殊体质和使用铁剂可能发生变态反应的风险，临床药师建议暂缓使用铁剂。医师采纳临床药师建议。患者术中出血800 mL，术后宫缩好，阴道出血少，术后查血常规：红细胞计数2.57×1012·L-1，血红蛋白68 g·L-1，血细胞比容22.6%，术后分次输注同型红细胞悬液共6单位，输血过程中出现皮疹，予地塞米松磷酸钠注射液及异丙嗪注射液抗过敏治疗后缓解，术后第4天复查血常规血红蛋白浓度77 g·L-1，嘱患者院外纠正贫血，并定期复查。

2.6 药品不良反应的应对措施 术前应详细告知患者可能会出现药品不良反应，如导致过敏性休克、硬膜外感染、术后切口感染等风险，充分知情同意。准备术中抗过敏性药物。围麻醉期严密监测过敏体征。术前可使用糖皮质激素进行预处理，患者并发有妊娠期糖尿病，但应警惕糖皮质激素存在引起血糖升高的风险，应密切监测血糖。至出院，患者未出现药品不良反应及严重的变态反应。

3 讨论

围生期用药既要兼顾到孕产妇健康，又要保障胎儿的用药安全[14]。临床药师从会诊开始介入本例高敏体质围生期患者的治疗过程，在易栓症治疗药物选择和监护，碘过敏手术切口消毒、造影剂使用，预防术后感染抗菌药物选择，贫血、低蛋白血症治疗建议，药品不良反应的应对措施及患者教育等方面提供药学服务，与临床医师一起为患者的用药安全保驾护航。临床药师在保障本例孕妇及胎儿的用药安全中发挥重要的作用。

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2016年全国医药学术交流会暨临床药学与药学服务研究进展培训班征文通知

随着医药卫生体制改革的不断深入和发展，保障患者用药安全、有效、经济、适当，已经成为社会关注的热点和焦点。为促进临床医师、药师、护士间沟通与交流，提高合理用药水平，经中国药理学会和《医药导报》编辑部研究，决定于2016年5月下旬在成都市举办“2016年全国医药学术交流会暨临床药学与药学服务研究进展培训班”。会议主题：临床药学服务与药物警戒实践。会议由中国药理学会主持，《医药导报》编辑部承办。届时将邀请国内著名专家、学者就会议主题作专题报告，并进行学术交流和研讨，凡参加会议的代表均可获得国家继续医学教育学分10分。现将征文内容及有关事项通知如下。

1 征文内容

①药物警戒制度的建立与实践；②药物相关问题与临床药学服务；③药物配伍相容性与合理用药；④药物安全信号的发现与评价；⑤静脉输液用药的安全及其规范建设；⑥上市后药品有效性和安全性再评价；⑦用药差错的表现与防范措施；⑧药品不良反应监测与个案报道;⑨防止抗菌药物滥用的对策与经验介绍;⑩与会议主题相关的其他内容。

2 征文要求

未公开发表的论文均可作为本次征文稿件，来稿全文在4 000字以内(论文撰写格式请参照《医药导报》2015年第1期投稿须知或登陆《医药导报》网站首页查看)，综述不超过5 000字。论文请通过《医药导报》网站(www.yydbzz.com或者www.yydb.cn)在线投稿，并请在论文首页右上角注明“会议征文”。与会代表提交的论文均将作为大会交流材料，若经大会学术组研究同意，优秀论文可作大会发言，请论文发言者预先制作Powerpoint课件并按时与会。征文经有关专家审阅通过后，可在《医药导报》(中国药理学会主办，国家科技部中国科技论文统计源期刊正刊或增刊发表。征文截止时间：2016年3月30日。会议具体时间地点将另行通知。编辑部地址：武汉市解放大道1095号同济医院《医药导报》编辑部，邮编：430030，电话：027-83643083，027-83666619(fax)，E-mail：yydbzz@163.com。

中国药理学会

2015-01-12

2015-03-03

张彩虹(1986-)，女，海南文昌人，主管药师，学士，研究方向：临床药学。电话：(0)13518076396，E-mail：caihong8602@163.com。

R969.3；R714.7

B

1004-0781(2015)12-1671-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.033