抗栓药物的研究进展*

罗文苹，罗素新

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆 400016)

·特约稿·

抗栓药物的研究进展*

罗文苹，罗素新

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆 400016)

抗栓药物是防治心血管疾病的基石，包括抗血小板药物和抗凝药物两大类。近年来，新型抗栓药物不断发展，并得到指南推荐。该文旨在总结临床常用的抗栓药物及新型抗栓药物的作用机制及特点，为临床药师和临床医师的医疗工作提供参考。

抗血小板药物；抗凝药物；心血管疾病

近年来，心血管疾病已成为人类健康的主要威胁，其发生发展与动脉粥样斑块破裂、血栓形成及血栓栓塞等因素密切相关。因此，抗栓药物成为防治心血管疾病的重要基石。随着新型抗栓药物的不断涌现，临床药师和临床医师掌握每种抗栓药物的作用机制、特点、性能和适应证等对于合理选择抗栓药物具有重要的意义。

1 抗血小板药物

高血压、糖尿病、高胆固醇血症及吸烟等危险因素可以导致动脉血管内皮损伤，血液中脂质沉积于血管内膜下，形成动脉粥样斑块。随着年龄的增长斑块逐渐增长，血管腔狭窄逐渐加重，从无症状到引起相应的临床症状。早期可表现为稳定性心绞痛、间歇性跛行。当斑块破溃或产生裂隙时，血小板迅速粘附于暴露的血管内皮下组织，通过血栓素A2、凝血因子Ⅱ、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)等受体通道激活，经过一系列内在反应，最终激活血小板上的凝血因子Ⅰ结合位点，即糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，激活的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合并最终引起血小板的聚集和血栓形成，此时可表现为急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)、缺血性卒中、肢体缺血坏死等症状。由此可见，激活的血小板是ACS血栓形成的核心。根据阻断的激活通道不同，抗血小板药物分为以下几种类型。

1.1 环氧酶抑制药 临床上最常用的是阿司匹林。其主要通过抑制环氧酶阻碍花生四烯酸向血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)转化，后者是血小板聚集的强诱导剂。阿司匹林口服后经肠道完全吸收，半衰期为2～15 h，作用强度及部位呈剂量依赖性[1]，通过肾脏排泄。阿司匹林常用于冠心病、急性血栓的防治，与ADP受体拮抗药联合使用可以显著减少支架后血栓形成。冠心病患者推荐剂量为75～100 mg·d-1，常见的不良反应有出血、胃肠道反应、变态反应等。在使用时需要注意，阿司匹林禁用于有活动性消化性溃疡患者，在肝功能不全、血小板减少或与抗凝药物联用时出血风险增加，外科手术前需先停药7～10 d。

1.2 ADP受体拮抗药

1.2.1 氯吡格雷 氯吡格雷是第2代ADP受体拮抗药，属于噻吩并吡啶类药物，口服后通过肝脏细胞色素酶P450(CYP)转化为活性代谢物，不可逆地与P2Y12受体结合，阻止血小板的聚集。另可减少有功能的ADP受体的数量并抑制凝血酶诱导的血小板聚集。氯吡格雷半衰期约8 h，标准剂量75 mg·d-1服用3 d后可达稳态，300 mg负荷剂量能够在3 h内完全达到抗血小板效果。氯吡格雷常见的不良反应有出血、胃肠道反应。尽管血小批TXA2与氯吡格雷的药动学存在相互影响，但血小板TXA2仍是预防抗血小板药物消化道损伤的首选。根据对CYP2C19亲和性不同，应避免使用奥美拉唑、埃索美拉唑。

1.2.2 替格瑞洛 替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类制剂，与氯吡格雷不同，替格瑞洛无需肝脏代谢而直接作用于ADP受体，起效更迅速，且抗血小板作用可逆。口服后约30 min起效，作用持续3～4 d，停药后作用消除较快，方便外科手术。负荷剂量180 mg能在30 min内迅速发挥抗血小板作用，维持剂量为90 mg，bid。血小板功能提示不管是负荷剂量抑或维持剂量，替格瑞洛对血小板功能抑制率均显著高于氯吡格雷[2]。大型随机对照临床研究PLATO研究对比了替格瑞洛和氯吡格雷用于ACS患者预防心血管事件的长期疗效，研究结果提示替格瑞洛预防心血管事件的疗效显著优于氯吡格雷，二者安全性相似[3]。替格瑞洛最常见的药物不良反应是呼吸困难，皮下出血，瘀斑和鼻出血，发生率高于氯吡格雷。需要注意的是因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，替格瑞洛片禁止与强效CYP3A4抑制药联用。

1.3 血小板膜糖蛋白(platelet glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药 GPⅡb/Ⅲa受体通路是血栓形成的最后步骤，因此GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药是当今作用最强的抗血小板药物，临床常用药物包括阿昔单抗、埃替巴肽、替罗非班等，常用于持续性缺血或高危患者及准备行PCI的患者，目前这些药物仅能从静脉或冠状动脉给药。

2 传统抗凝药物

血液凝固过程一般分为内源性凝血途径和外源性凝血途径(其中包括凝血的共同途径)，两条凝血途径的主要区别在于启动方式及参加的凝血因子不同，结果形成两条不同的凝血因子X激活通路。抗凝药物从各个途径阻断上述凝血途径，可用于预防和治疗栓塞性脑卒中、心腔内附壁血栓形成、静脉血栓栓塞症(venous thrombo embolism，VTE)，包括肺动脉栓塞(pulmonary embolism，PE)和肢体深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)等，传统的抗凝药物包括华法林和肝素。

2.1 华法林 华法林为口服维生素K拮抗药，主要抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，同时还可以抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用，故抗凝作用强。华法林需等待已合成的凝血因子耗竭后方能起效，故服用后需36～72 h起效，半衰期长达36～42 h。华法林可用于预防心房颤动(房颤)以及瓣膜置换术后血栓形成，预防和治疗VTE。华法林易与多种食物药物发生相互作用，治疗窗狭窄，出血风险高，使用时需频繁监测国际标准化比值(international standard ratio，INR)，个体差异明显，这些特点都限制它的临床使用。

华法林的使用多是依靠临床经验，一般推荐华法林初始剂量为3 mg，对老年、肝功能不全、高出血风险的患者初始剂量应降低，不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致并发血栓。常规服药以后3 d监测INR，若INR<1.5，应增加0.5 mg·d-1；若INR>1.5，可暂不增加剂量，7 d后再测定INR；若INR与基础水平比较变化不大，可增加1 mg·d-1。服用华法林时需要频繁监测INR值，监测的频率应为第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后(连续两次在治疗的目标范围)，每4周查1次INR。使用华法林时常见的不良反应是出血，最常见的是鼻出血，可给予维生素K1对症治疗。

2.2 肝素 肝素是非选择性的间接凝血酶抑制药，临床使用广泛，分为普通肝素和低分子肝素两种制剂，二者比较见表1。普通肝素通过与抗凝血酶Ⅲ结合，增强后者对凝血酶的中和作用，加速凝血酶的失活，同时灭活凝血因子Ⅱa、Ⅻa、Ⅺa、Ⅹa、Ⅸa，对内外源凝血途径均有抑制作用。低分子肝素是普通肝素的短链剂，与普通肝素相比，低分子肝素只能结合抗凝血酶Ⅲ，对Ⅹa因子抑制作用更强，而对其他凝血因子影响较小，具有更高的生物利用度和安全性，无需监测活化部分凝血时间(activeated partial thromboplastin time，APTT)。普通肝素和低分子肝素均有发生肝素诱导血小板减少(heparin induced thrombocytopenia，HIT)的风险，但普通肝素风险更高，常见的不良反应为出血，可用鱼精蛋白中和。

2.2.1 低分子肝素钙 低分子肝素钙具有高抗因子Ⅹa和Ⅱa因子活性(约3.2：1)，皮下注射后生物利用度近100%，3 h达血药浓度峰值，半衰期为2.2～3.6 h，常规剂量为0.4 mL，q12h，总治疗时间一般不超过6 d。常用于预防和治疗静脉血栓性疾病，不稳定性心绞痛和非Q波型心肌梗死急性期。与肝素钠相比，低分子肝素钙中的钙盐较钠盐更适合用于心肾功能不全的患者，耐受性良好。

2.2.2 肝素钠 肝素钠为普通肝素制剂，皮下、肌内或静脉注射吸收良好。静脉滴注给予负荷剂量可立即发挥抗凝效应，否则起效时间取决于滴速。皮下注射一般在20～60 min内起效，有个体差异。静脉注射后半衰期为1～6 h，与用量有相关性。肝素钠主要通过与内皮细胞及巨噬细胞结合被灭活，肾脏排泄。常见的药物不良反应包括出血、血小板减少、骨质疏松，较低分子肝素发生率更高。

表1 普通肝素和低分子肝素两种制剂的比较

3 新型口服抗凝药

上述的抗凝药物已在临床广泛使用，但均有其不足。近年来，起效快、安全性高、无需常规监测的新型口服抗凝药物不断涌现，为临床提供了更为有效、方便、安全的选择。

3.1 达比加群酯 达比加群酯为一强效、可逆的直接凝血酶抑制药，本身无抗凝活性，口服后在体内迅速转化为有活性的达比加群。其抗凝作用强，对游离和与血栓结合的凝血酶均有抑制作用。口服后1～2 h达血浆峰值，半衰期为12～17 h，80%经肾脏排泄。RE-MODEL、RE-MOBILIZE、RE-NOVATE 3项研究均为达比加群酯针对全髋关节或膝关节置换术后VTE一级预防的Ⅲ期研究，研究显示达比加群酯减少深静脉血栓形成及相关死亡率的疗效与伊诺肝素类似，二者出血的发生率相似[4-6]。RE-LY研究比较了达比加群酯和华法林用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中和体循环栓塞事件的有效性[7]。该研究共纳入患者18 113例，结果显示，口服达比加群酯150 mg，bid，较华法林可显著减少脑卒中和全身性栓塞发生率，而大出血和致死性出血风险与华法林差异无统计学意义。口服达比加群酯110 mg，bid，预防卒中和系统栓塞的疗效与华法林作用相当，但可以显著减少大出血、致死性出血和颅内出血的发生率。然而，达比加群酯尚且存在一些不足，如缺乏特异性拮抗药，因药物大部分通过肾脏代谢，对于肾功能不全的患者需要减量或禁用。虽然不经CYP系统代谢，与大多数食物、药物相互影响小，但是作为P-糖蛋白的底物，达比加群酯可受作用于P-糖蛋白的药物影响，如胺碘酮、利福平、克拉霉素等。

3.2 利伐沙班 利伐沙班是全球第一个口服直接抑制凝血因子Xa药，抑制游离和结合的Ⅹa因子，阻止凝血因子Ⅰ向纤维蛋白转化，同时还可以减少凝血酶的生成[8]。口服后2～4 h达血浆峰值，半衰期为3.2～9.1 h，老年患者半衰期延长至11～13 h，1/3以药物原型由肾脏排泄，另外2/3经肝脏代谢。除在冠心病二级预防的ATLAS ACS 2-TIMI 51研究中，利伐沙班显示出血风险略高于安慰药以外，多项大型临床研究，如骨关节术后预防VTE形成的RECORD系列研究[9-13]，治疗VTE的EINSTEIN研究及非瓣膜性房颤的ROCKET AF研究证实使用利伐沙班发生出血的风险与伊诺肝素及华法林相似[14-15]。同样，缺乏特异性拮抗药也是利伐沙班的不足之处。其他不足包括除了不能与强效CYP3A4抑制药联用外，利伐沙班同时与糖蛋白P抑制药相互作用，且对肝脏有一定影响。

3.3 阿哌沙班 阿哌沙班为凝血因子Ⅹa抑制药，其作用具有高效性和选择性。阿哌沙班口服后主要经上消化道吸收，3～4 h达血药峰浓度，给药约3 d后达稳态血药浓度，终末半衰期约12 h，容易清除。主要以原型药物经胆汁和随尿排泄，肾脏清除约占总清除的27%，而且阿哌沙班不会产生具有药理学活性的人体特异的代谢产物或循环代谢产物，因此预期不会产生未知的严重不良事件[16]。阿哌沙班的血药浓度受种族、食物、年龄、性别、体质量、肝损伤影响小，因此在这些患者中使用无需调整剂量，使用非常方便，是目前较为理想的新型抗凝药。

ARISTOTLE试验和AVERROES试验均为阿哌沙班对房颤患者卒中预防的Ⅲ期研究[17-18]。试验分别对比了华法林及阿司匹林，两项试验结果均提示阿哌沙班效果更优，且安全性良好。纳入3 057例患者的ADVANCE-2研究比较了阿哌沙班与依诺肝素预防膝关节置换术后血栓形成的疗效和安全性[19]。结果表明与皮下注射依诺肝素相比，在全膝关节置换术后次日开始服用阿哌沙班2.5 mg，bid，可以有效预防血栓形成，同时不增加出血风险。同样的结论出现在预防髋关节置换术后血栓形成的ADVANCE-3研究中[20]。

3.4 新型口服抗凝药物在指南中的地位 新型口服抗凝药物的地位日趋重要，在近年来的指南中得到体现。2012年《欧洲心脏病学会房颤管理指南》将新型口服抗凝药列为与华法林同一证据级别的推荐[21]。ACCP9指出，如拒绝和不能配合注射LMWH或间歇充气加压装置(intermittent pneumatic compression device，IPCD)治疗，推荐优先应用阿哌沙班或达比加群酯(如阿哌沙班或达比加群不可获得，再考虑更换利伐沙班或调整剂量的维生素K拮抗药)而非其他的预防措施(证据级别1B)[22]，这也是基于阿哌沙班和达比加群酯现有的循证学证据中表现出来的良好疗效和安全性所决定的。目前4种药物缺乏“头对头”研究，凝血酶抑制药和凝血因子Ⅹa抑制药究竟谁更胜一筹还不得而知。但模型和体外数据分析显示，随着酶稀释度的增加，凝血因子Ⅹa组凝血时间延长较凝血酶组曲线上升更加平缓，提示凝血酶抑制药的治疗窗可能较窄，而将凝血因子Ⅹa抑制药维持在合适剂量范围可能比凝血酶抑制药容易[23]。

4 结束语

新的抗血小板药物已经显现出卓越的临床效果，并获得广泛应用。理想的抗凝药应该具备以下特点：口服给药、无食物和药物间相互作用、固定剂量、无需常规监测、有拮抗药、价格合理等。抗栓是治疗各种血栓栓塞性疾病的核心，了解各类抗栓药物的作用机制以及新型抗栓药物的特点才能更好地预防和治疗心血管疾病。

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DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.001

2015-01-19

2015-03-02

*国家重点基础研究发展计划项目(2014CB542402)；国家自然科学基金面上项目(81170112，81270210)；重庆市科委课题项目(CSTC2012jjA10143)；国家临床重点专科建设项目经费资助项目(财社[2011]170号)

罗文苹(1988-)，女，重庆人，住院医师，硕士，主要从事心血管内科临床工作。电话：023-89011562，E-mail：316746232@qq.com。

罗素新(1969-)，女，教授，博士，硕士生导师，研究方向：冠心病、高血压、心律失常等诊断治疗及介入治疗。电话：023-89011562，E-mail：luosuxin0204@163.com。

R972；R54

A

1004-0781(2015)12-1551-04