血清同型半胱氨酸与C反应蛋白在急性脑血管病诊断中的应用

顾向明， 黄阶胜， 李莹莹， 杜国有

(广州中医药大学附属中山中医院，广东中山528400)

急性脑血管病(cerebral vascular disease，CVD)属于神经系统常见病、多发病，病情危急、易复发，且有较高的致残率及病死率。近年来研究证实同型半胱氨酸(homocysysteine，Hcy)是引起动脉粥样硬化的高危因素之一，同时与CVD具有密切的关系[1];另发现在急性心脑血管病发生、发展中C反应蛋白(C reactive protein，CRP)参与其中并发挥着重要作用[2-3]。本研究对急性CVD患者血Hcy和CRP水平与健康人群进行了对比分析。

材料和方法

一、临床资料

选取广州中医药大学附属中山中医院2012年1月至2013年12月收治经CT检查证实，均符合第4届脑血管病全国会议制定的临床诊断标准的急性CVD患者114例，其中脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)患者68例，男46例，女 23例，年龄(61.90±13.71)岁;脑梗死(cerebral infarction，CI)患者68例，男47例，女20例，年龄(64.81 ±12.84)岁。排除心房颤动、心肌梗死、房室传导阻滞、营养不良、急性感染、恶性肿瘤、肝肾功能不全、妊娠妇女、甲状腺功能异常及入院前服用过影响Hcy代谢的药物(如茶碱、左旋多巴、氨甲蝶呤)者。选取同期健康体检者117名作为正常对照组，男 72名，女 45名，年龄(62.66±9.36)岁，无心脑血管及静脉血栓疾病。

二、方法

所有入选者均于清晨空腹抽取静脉血4 mL，离心后上日立7600-120型全自动生化分析仪分别测定Hcy、CRP含量，Hcy采用循环酶法测定，试剂盒为北京九强公司生产;CRP采用免疫透射比浊法测定，试剂盒为上海华氏亚太公司生产，严格按试剂说明书要求进行参数设置和操作。Hcy参考区间为3～15 μmol/L，CRP参考区间为＜3 mg/L。

三、统计学方法

应用SPSS 19.1软件进行统计分析，计量资料呈偏态分布，以M(P25～P75)表示，组间比较采用秩和检验;计数资料用率(%)表示，组间比较应用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、CI、ICH组与正常对照组血清Hcy及CRP含量比较

CI与ICH组患者血清Hcy和CRP含量较正常对照组明显升高(P均＜0.01);但ICH组与CI组患者血清Hcy含量差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 CI、ICH组与正常对照组血清Hcy和CRP含量比较 [M(P25～P75)]

二、CI和ICH组与正常对照组血清Hcy和CRP异常检出率比较

ICH和CI组患者Hcy和CRP的异常检出率与正常对照比较有明显差异，CVD患者有约80%以上CRP升高，有30% ～50%血清Hcy升高，且ICH与CI组患者血清Hcy异常检出率有差异(P＜0.05);血清 CPR两组差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表2。

表2 ICH、CI组与正常对照组血清Hcy、CRP异常检出率比较 (%)

三、Hcy与CRP受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析

以Hcy和全程CRP为检验变量对研究对象进行ROC曲线分析。Hcy的ROC曲线下面积0.762，见图1，选11.83 μmol/L 为诊断界值，敏感性为0.762，特异性为0.607;全程 CRP ROC 曲线下面积为0.967，选3 mg/L为诊断界值，诊断急性CVD有显著意义(P=0.000)，见图2。

图1 Hcy的ROC曲线

图2 CRP的ROC曲线

讨 论

Hcy是一种与半胱氨酸同系的四碳含硫氨基酸，在细胞内由蛋氨酸代谢脱去甲基后形成，是蛋氨酸分解代谢的重要中间产物。Hcy已被公认为是心脑血管疾病的一个独立危险因素，一项涉及16 849例患者的Meta分析资料表明，血清Hcy增加5 μmol/L，脑卒中的危险性增加1.65倍，若在原水平降低3 μmol/L，将使脑卒中的危险性降低24%[4]。我们的研究亦证明，急性CVD中，CI和ICH患者血清Hcy与正常对照组比较有明显升高(P均＜0.01)，高 Hcy血症检出率亦有显著差异，CI患者高Hcy血症检出率较ICH患者更高(P ＜0.05)，这与近期的多项报道相似[5-6]。急性CVD患者Hcy升高可能的原因:(1)高Hcy血症损伤血管内皮，减少脑血管平滑肌细胞Mg2+的含量，促进血管平滑肌的增生，导致动脉硬化;(2)Hcy的氧化可促进自由基和过氧化氢，促使低密度胆固醇氧化，增加泡沫细胞的形成，致血管壁增厚;(3)高Hcy血症影响血管的调节功能，致使血管收缩舒张功能紊乱;(4)高Hcy血症对脑血管内皮细胞有毒性作用，可影响抗凝活性，促进脑血栓的形成[7-9]。

ROC曲线多用于临床中诊断试验的评价与比较，因此又称为诊断特征曲线。Hcy的ROC曲线下面积为0.762，对急性CVD具有一定的诊断价值，当选11.83 μmol/L为 Hcy的界值时，对急性CVD的诊断敏感性为0.762，特异性为0.607，由上述结果表明，选择12 μmol/L左右作为Hcy的参考值上限，其ROC曲线下面积达最大，有利于急性CVD的辅助诊断。目前国内临床实验室均将血清Hcy参考值上限定为15 μmol/L，与我们研究中对急性CVD的ROC曲线所作的诊断界值11.83 μmol/L 相比高了约3 μmol/L，这个参考区间的上限是沿用了国外的数据，我国尚无大样本的参考人群的参考区间数据。全程CRP的ROC曲线下面积高达0.967，可以说用3 mg/L为诊断界值，诊断急性 CVD有非常显著性意义(P=0.000)，CRP的ROC曲线下面积较Hcy高，可以说血清CRP含量较Hcy对急性CVD的诊断价值更大。

CRP是一种急性反应时相蛋白，是炎症和组织损伤时的非特异、最敏感的炎症标志物。正常人体内含量极微，但在组织损伤情况下可升高几倍至100倍以上，通常作为独特的炎性标记物来检测。许多实验研究已证实，CRP在冠心病及急性CVD中发挥着重要作用[10-12]。本研究亦说明，急性CVD患者血清CRP含量明显高于正常对照组(P＜0.01)，异常检出率亦较正常对照组明显增加(P=0.000)，但CI和ICH组间无论是含量还是异常检出率上差异均无统计学意义(P＞0.05)，但 ICH 患者的 CRP含量为30.2(12.3～72.2)mg/L，较 CI组[10.5(4.5 ～41.4)mg/L]升高明显，或许与ICH患者全身炎症反应较CI更严重有关。另有文献报道的CI和ICH组血CRP含量[10-11]较我们的均值低很多，这些报道所用试剂盒检测所谓“高敏CRP”，受前些年试剂检测技术的限制，将CRP检测分为检测低限的高敏CRP和常规CRP，前者线性范围为0.1～10 mg/L。随着近期检测技术的提高，已有全程CRP试剂盒，我们的研究即用此种试剂，其线性范围达0.1～300 mg/L，大大增加了检测CRP的范围，同时也增加了检测的准确性，而用高敏CRP试剂检测将受限于检测上限，高于检测上限的结果不准确，CRP值大多偏低。CRP在CI和ICH等CVD中的作用机制可能是:CRP与血管内皮细胞的受损部位结合，由于CRP还具有激活补体、调理吞噬等免疫作用，在清除外来致病因子的过程中，也单独或与体内其它物质协同促进体内免疫细胞释放各种细胞因子，从而引起血管内皮细胞损伤加剧，促进疾病的发生。另有报道提出巨噬细胞摄取低密度脂蛋白无需生物学修饰的CRP介导，而泡沫细胞是形成动脉粥样硬化的关键，这一报道是CRP参与动脉粥样硬化的证据[12]。且血清CRP含量与急性CVD的严重程度及预后均呈正相关[13]。CRP升高尽管为非特异性的，但对于细菌感染、各种炎症过程、组织坏死和损伤及其恢复期的筛检、监测、病情评估与疗效判断都有重要的价值。

上述分析表明，高Hcy或CRP是脑血管发病的危险因素，血清Hcy和CRP含量均可作为急性CVD的实验室检测指标，对脑血管疾病的发生、发展的预测有较为重要的临床意义。

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