血浆D-二聚体检测在非小细胞肺癌中的临床意义

申 旺，凌寿坚，叶丽燕，杨文丽，谭晓宇

(1.江门市五邑中医院检验科，广东江门529000;2.江门市中心医院病理科，广东江门529030)

肺癌是当今世界范围内发病率和病死率居首位的恶性肿瘤，给人类健康造成极大威胁。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占肺癌的85%，晚期预后差，5年生存率不到20%[1]。D-二聚体(D-dimer)是交联纤维蛋白在水解酶作用下产生的一种降解产物，在健康人体血浆中含量很低，水平增高反映继发性纤维蛋白溶解活性的增强，可作为体内血液高凝状态和纤维蛋白溶解亢进的分子标志之一[2]。有研究显示，恶性肿瘤患者D-二聚体水平显著升高，其与恶性肿瘤的发生、发展均有关[3]。本研究通过回顾性分析NSCLC患者D-二聚体水平，探讨D-二聚体在NSCLC中的临床意义。

材料和方法

一、研究对象

选取2012年1月至2013年7月在江门市五邑中医院住院治疗的NSCLC患者47例，男35例，女12例，年龄36～85岁，均经病理或细胞学确诊。按照国际肺癌研究协会2009年第7版TNM分期标准进行分期，其中Ⅰ期10例，Ⅱ期15例，Ⅲ期14例，Ⅳ期8例。按照病理类型，分为腺癌27例，鳞癌20例。按照淋巴转移情况，分为淋巴转移阳性组21例，阴性组26例。NSCLC患者均采用TP化疗(紫杉醇+顺铂)、NP化疗(长春瑞滨+顺铂)或GP化疗(吉西他滨+顺铂)，其中Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者均接受全肺、肺叶或楔形切除术16～25 d后进行化疗，Ⅳ期患者直接进行化疗，每位患者均经过至少3次化疗，并进行疗效评估。健康对照组选择同期体检健康者66名，男41名，女25名，年龄31～82岁。所有研究对象均排除严重的心脑血管疾病、肝肾功能不全、血栓等疾病，近2周内未采用非甾体抗炎药或其它影响凝血的药物。所有研究对象均知情同意。

二、仪器和试剂

检测仪器采用日本SYSMEX公司CA1500全自动血凝分析仪，D-二聚体试剂购自德国SIEMENS公司。所有操作严格按照仪器和试剂说明书进行。

三、标本采集

健康对照组均于清晨空腹采集枸橼酸钠1∶9抗凝静脉血1.8 mL，NSCLC患者于化疗前和化疗结束后第5天采集清晨空腹枸橼酸钠1∶9抗凝静脉血1.8 mL。

四、疗效评估

按照RECIST疗效评估标准进行评估，分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展，完全缓解和部分缓解为治疗有效。

五、统计学方法

采用SPSS19.0统计学软件进行分析处理。D-二聚体含量经正态性检验，呈偏态分布，用M(P25～P75)表示，组间比较采用 Mann-Whitney U检验，相关性分析采用Spearman分析，化疗效果分析采用Wilcoxon秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、各组血浆D-二聚体水平比较

D-二聚体在NSCLC患者中的水平与健康对照组相比，差异有统计学意义(u=15，P=0.000);NSCLC患者血浆D-二聚体水平随着临床分期增加而逐步增高(r=0.714，P ＜0.05)，在 NSCLC临床分期各组间差异有统计学意义(Ⅰ至Ⅳ期比较，u=39、30、7.5，P=0.003、0.012、0.002);D-二聚体在腺癌患者中的水平与鳞癌比较，差异也有统计学意义(u=163，P=0.021)。见表1。

表1 各组受试对象的D-二聚体结果 (mg/L)

二、NSCLC患者血浆D-二聚体水平与淋巴转移的关系

NSCLC患者中血浆D-二聚体水平也与淋巴转移存在一定的相关性(r=0.609，P ＜0.05)，并且在临床Ⅲ期的相关系数(r=0.570，P＜0.05)高于临床Ⅱ期(r=0.471，P ＜0.05)。

三、NSCLC患者化疗前后血浆D-二聚体水平比较

NSCLC患者经过至少3个周期化疗后，完全缓解组和部分缓解组患者D-二聚体水平明显下降(P=0.001、0.007);稳定组患者 D-二聚体水平无明显变化(P=0.055);而进展组患者D-二聚体水平明显升高(P=0.016)，见表2。

表2 NSCLC患者化疗前后的D-二聚体水平比较 (mg/L)

讨 论

肺癌细胞与其它肿瘤细胞和正常细胞相比，存在独特的生物学特征，可高表达组织因子，促进凝血系统的活化[4]。邓淑萍等[5]研究发现血浆D-二聚体在肺癌中可高度表达，本研究也发现NSCLC患者血浆D-二聚体水平与健康对照组比较，差异均有统计学意义(P=0.000)。究其原因可能与下列因素有关:肺癌组织本身能分泌促凝血物质，血管内膜被肺癌细胞浸润后抗血栓能力下降，导致患者处于高凝状态;肺癌患者血液中的癌细胞可以直接作用导致血浆D-二聚体水平升高，反应性白细胞也可刺激血浆D-二聚体明显升高[4]。CAVALIERE 等[6]研究证实对抗凝治疗具有调节NSCLC患者肿瘤细胞生长、分化、凋亡、抗血管生成及防止血栓形成等作用，对改善生存期有帮助。

本研究发现，NSCLC患者血浆D-二聚体在病理分型腺癌中的表达显著高于鳞癌，这可能与腺癌易合并血栓栓塞有关。HOLMES等[7]研究发现肺癌患者中静脉血栓栓塞的发生率为4% ～10%，邓淑萍等[5]研究也表明，腺癌为最易合并血栓栓塞的NSCLC病理类型。这可能与腺癌细胞产生组织因子较鳞癌高，腺癌产生的黏液与白细胞L-选择素和血小板P-选择素相互作用有关[7]。

本研究提示D-二聚体水平在一定程度上可以反应NSCLC临床进展情况，尤其与临床分期和淋巴转移存在一定的相关性。张平平等[8]研究也表明D-二聚体越高，肿瘤细胞越具有侵袭性。其原因可能是肺癌细胞能激活内皮细胞表达凝血因子，也能被其它细胞因子活化释放组织因子，从而活化外源性的凝血纤维蛋白溶解通路;凝血纤维蛋白溶解系统异常进一步导致肿瘤基质形成和血管生成;凝血酶及凝血级联反应中的其他蛋白酶可促使肿瘤浸润、血管生成[9]。

本研究提示NSCLC患者血浆D-二聚体下降程度与化疗效果呈负相关。化疗后完全缓解组和部分缓解组血浆D-二聚体水平明显下降，这是由于NSCLC患者经化疗后肿瘤病灶缩小，病情好转，其本身存在的出凝血机制紊乱得到改善。进展组患者化疗后血浆D-二聚体水平显著升高，有4例患者于化疗结束后半年内死亡，这是因为NSCLC患者随着病情加重，体内的高凝状态更加严重，继发纤维蛋白溶解系统进一步亢进，从而易发生弥漫性血管内凝血和肺栓塞导致死亡。张平平等[8]研究表明，血浆D-二聚体水平是影响晚期NSCLC患者生存时间的独立危险因素;沈宏远等[10]研究也发现，D-二聚体水平对NSCLC患者预后评估有一定的价值。因此，血浆D-二聚体可作为NSCLC患者化疗疗效判断和预后观察的可靠指标。

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