不同剂量甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的不良反应探讨

潘智然

[摘要] 目的 探讨不同剂量甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的不良反应。 方法 选择2012年1月～2013年12月本院收治的类风湿性关节炎患者60例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例，观察组应用甲氨蝶呤5.0 mg/次，1次/周，每周1次，对照组应用甲氨蝶呤10.0 mg/次，1次/周，比较两组发生不良反应时间、因不良反应停药时间及停药比率。 结果 观察组发生消化道、血液系统、口腔溃疡和肝功能变化的时间显著长于对照组（P<0.05），观察组停药时间显著长于对照组，停药率显著低于对照组（P<0.05）。 结论 小剂量甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎能显著减少其不良反应，降低停药率，提高治疗依从性。

[关键词] 不同剂量；甲氨蝶呤；类风湿性关节炎；不良反应

[中图分类号] R684.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）12（a）-0092-03

类风湿关节炎主要以肢体小关节的炎症为主要临床表现，同时其将波及全身各脏器的一种慢性疾病，其发病机制主要以自身免疫功能的紊乱为主，常用治疗药物有免疫抑制剂，如甲氨蝶呤、氟米特等，大量研究已经证实应用免疫抑制剂治疗的有效性[1]。早期给予免疫抑制剂可有效延缓病程，对于改善患者预后，提高患者生活质量具有积极意义[2]，但在应用免疫抑制剂的同时，具有全身作用效果，尤其是发生的消化道和血液系统不良反应不容忽视[3]。本研究探讨甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎发生的不良反应，以更好地把握甲氨蝶呤应用的方式方法，提高治疗依从性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1月～2013年12月本院收治的类风湿性关节炎患者60例，入院前均经临床表现、影像学检查及生化检查确诊，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例，观察组男3例，女27例，年龄19～60岁，平均（45.6±2.4）岁，病程1～20年，平均（5.9±1.4）年；对照组男2例，女28例，年龄20～60岁，平均（45.7±2.5）岁，病程1～20年，平均（5.8±1.5）年；两组患者的性别、年龄及病程等资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法及观察指标

所有患者入组前均进行知情告知，并申报医院伦理委员会批准，均应用镇痛药物、神经营养药物及免疫抑制剂，其中免疫抑制剂采用甲氨蝶呤（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020644），观察组5.0 mg/次，1次/周，对照组10.0 mg/次，1次/周。比较两组发生不良反应时间、因不良反应停药时间及停药比率。

1.3 不良反应诊断

所有患者的不良反应均在应用甲氨蝶呤期间，其中消化道反应主要指应用甲氨蝶呤后患者出现的恶心、呕吐、腹胀以及腹泻等临床症状。口腔溃疡指服用甲氨蝶呤后患者出现口腔溃疡或原有的口腔溃疡加重以及经久不愈。血液系统不良反应指服用甲氨蝶呤后其白细胞和血小板计数相对于术前显著降低，并低于正常水平。肝功能受损主要指应用甲氨蝶呤后，丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶高于正常且显著高于治疗前，一般超过正常水平上限的2倍及以上。

1.4 统计学处理

应用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组发生不良反应时间的比较

观察组发生消化道、血液系统、口腔溃疡和肝功能变化的时间显著长于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2 两组因不良反应停药时间及停药比率的比较

观察组停药时间显著长于对照组，停药率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

3 讨论

甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的临床效果已经得到认可，但其治疗上亦容易引起全身各系统功能的不良反应，成为影响其治疗依从性的主要原因之一[4]。有研究提示[5]，对于类风湿性关节炎患者应用甲氨蝶呤时间的中位时间为3.4年左右，亦有长期服用超过10年者，提示有效地把握应用甲氨蝶呤的治疗剂量，对于提高其长期耐受性具有积极意义，但发现部分患者在应用甲氨蝶呤后3个月内停药者居多，所以分析应用甲氨蝶呤后产生的不良反应，并探讨如何降低其发生率对于指导和提高临床用药依从性具有重要意义[6]。

本研究观察组采用小剂量甲氨蝶呤5.0 mg/次，1次/周，相对于对照组10.0 mg/次，1次/周，观察组发生消化道、血液系统、口腔溃疡和肝功能变化的时间显著长于对照组。其中消化道症状、肝功能受损、口腔溃疡以及血液系统是最常见的不良反应[7]。胃肠道不良反应以恶心、呕吐为主，大剂量应用后患者一般于给药后当天即会出现，大多数患者能够耐受，一般采用对症支持处理后症状减轻。其次血液系统不良反应，主要以白细胞和血小板减少为主，大多在用药后1个月左右发生，故早期监测以指导临床治疗较为安全，可及时发现其发生，减少因白细胞或血小板减少导致的严重并发症[8]。另外口腔溃疡可能是因应用大剂量的甲氨蝶呤后发生的口腔炎，但其发生率相对较低，且停药后大多能缓解。最后肝功能的损伤，主要通过减少药物剂量缓解，其中观察组因既定应用剂量较小，故发生时间显著慢于对照组[9]。本研究观察组停药时间显著长于对照组，停药率显著低于对照组。究其原因可能是观察组应用甲氨蝶呤剂量较小，发生不良反应时间推迟同时患者耐受性增高，而且其因不良反应而停药的概率显著降低。

类风湿性关节炎的病因与发病机制目前尚未完全阐明，主要学说有遗传易感性、自身免疫性等，其主要通过启动自身反应性T淋巴细胞进行介导的自身免疫反应，从而导致的一系列炎性反应以及自身免疫反应，出现关节滑膜的增生，出现滑膜炎以及关节面积关节软骨的破坏[10]。大多应用甲氨蝶呤治疗，其主要通过抑制患者关节滑膜中的T淋巴细胞活性，减轻炎症反应。但其对于消化道、血液系统等的不良反应严重影响其治疗依从性。

综上所述，小剂量甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎能显著减少其不良反应，降低停药率，提高治疗依从性。

[参考文献]

[1] 申世华，徐建华，徐胜前，等.蛋氨酸合酶、蛋氨酸合酶还原酶基因多态性与类风湿关节炎患者甲氨蝶呤疗效相关性的研究[J].中国药理学通报，2009，25（8）：1068-1071.

[2] 肖会，徐建华，周小，等.类风湿关节炎患者MTHFR基因A1298C、C677T多态性与甲氨蝶呤疗效及不良反应的关系[J].山东医药，2008，48（46）：22-24.

[3] 李小峰，张莉芸，牛红青，等.甲氨蝶呤联合环磷酰胺治疗类风湿关节炎随机单盲对照临床研究[J].中华风湿病学杂志，2010，14（2）：110-114.

[4] 曲世晶，李小峰，王彩虹，等.甲氨蝶呤联合环磷酰胺对胶原诱导性关节炎大鼠滑膜细胞P53表达的研究[J].中华风湿病学杂志，2009，13（13）：42.

[5] 李超，古洁若.甲氨蝶呤单用或联合柳氮磺胺吡啶治疗类风湿关节炎的疗效和安全性的再评价[J].内科理论与实践，2011，6（2）：110-114.

[6] 崔向丽，林松仙.大剂量甲氨蝶呤治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的血药浓度监测及不良反应分析[J].中国临床药理学杂志，2011，27（3）：218-222.

[7] 于萍，任立敏，王秀茹，等.甲氨蝶呤在国人类风湿关节炎治疗中不良反应的调查及分析[J].中华风湿病学杂志，2010， 14（8）：550-553.

[8] 蔡静，徐建华，廖卓君，等.类风湿关节炎患者转运蛋白基因多态性与甲氨蝶呤疗效及不良反应的相关性研究[J].安徽医药，2010，14（11）：1332-1336.

[9] 林松，崔向丽，王江飞，等.典型病例法用于中枢神经系统淋巴瘤临床教学的实践[J].中华医学杂志，2010，9（11）：2163-2166.

[10] 陈忠平.神经系统肿瘤[M].北京：北京大学医学出版社，2009：542-543.

（收稿日期：2014-09-24 本文编辑：郭静娟）endprint

[摘要] 目的 探讨不同剂量甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的不良反应。 方法 选择2012年1月～2013年12月本院收治的类风湿性关节炎患者60例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例，观察组应用甲氨蝶呤5.0 mg/次，1次/周，每周1次，对照组应用甲氨蝶呤10.0 mg/次，1次/周，比较两组发生不良反应时间、因不良反应停药时间及停药比率。 结果 观察组发生消化道、血液系统、口腔溃疡和肝功能变化的时间显著长于对照组（P<0.05），观察组停药时间显著长于对照组，停药率显著低于对照组（P<0.05）。 结论 小剂量甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎能显著减少其不良反应，降低停药率，提高治疗依从性。

[关键词] 不同剂量；甲氨蝶呤；类风湿性关节炎；不良反应

[中图分类号] R684.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）12（a）-0092-03

类风湿关节炎主要以肢体小关节的炎症为主要临床表现，同时其将波及全身各脏器的一种慢性疾病，其发病机制主要以自身免疫功能的紊乱为主，常用治疗药物有免疫抑制剂，如甲氨蝶呤、氟米特等，大量研究已经证实应用免疫抑制剂治疗的有效性[1]。早期给予免疫抑制剂可有效延缓病程，对于改善患者预后，提高患者生活质量具有积极意义[2]，但在应用免疫抑制剂的同时，具有全身作用效果，尤其是发生的消化道和血液系统不良反应不容忽视[3]。本研究探讨甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎发生的不良反应，以更好地把握甲氨蝶呤应用的方式方法，提高治疗依从性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1月～2013年12月本院收治的类风湿性关节炎患者60例，入院前均经临床表现、影像学检查及生化检查确诊，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例，观察组男3例，女27例，年龄19～60岁，平均（45.6±2.4）岁，病程1～20年，平均（5.9±1.4）年；对照组男2例，女28例，年龄20～60岁，平均（45.7±2.5）岁，病程1～20年，平均（5.8±1.5）年；两组患者的性别、年龄及病程等资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法及观察指标

所有患者入组前均进行知情告知，并申报医院伦理委员会批准，均应用镇痛药物、神经营养药物及免疫抑制剂，其中免疫抑制剂采用甲氨蝶呤（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020644），观察组5.0 mg/次，1次/周，对照组10.0 mg/次，1次/周。比较两组发生不良反应时间、因不良反应停药时间及停药比率。

1.3 不良反应诊断

所有患者的不良反应均在应用甲氨蝶呤期间，其中消化道反应主要指应用甲氨蝶呤后患者出现的恶心、呕吐、腹胀以及腹泻等临床症状。口腔溃疡指服用甲氨蝶呤后患者出现口腔溃疡或原有的口腔溃疡加重以及经久不愈。血液系统不良反应指服用甲氨蝶呤后其白细胞和血小板计数相对于术前显著降低，并低于正常水平。肝功能受损主要指应用甲氨蝶呤后，丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶高于正常且显著高于治疗前，一般超过正常水平上限的2倍及以上。

1.4 统计学处理

应用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组发生不良反应时间的比较

观察组发生消化道、血液系统、口腔溃疡和肝功能变化的时间显著长于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2 两组因不良反应停药时间及停药比率的比较

观察组停药时间显著长于对照组，停药率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

3 讨论

甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的临床效果已经得到认可，但其治疗上亦容易引起全身各系统功能的不良反应，成为影响其治疗依从性的主要原因之一[4]。有研究提示[5]，对于类风湿性关节炎患者应用甲氨蝶呤时间的中位时间为3.4年左右，亦有长期服用超过10年者，提示有效地把握应用甲氨蝶呤的治疗剂量，对于提高其长期耐受性具有积极意义，但发现部分患者在应用甲氨蝶呤后3个月内停药者居多，所以分析应用甲氨蝶呤后产生的不良反应，并探讨如何降低其发生率对于指导和提高临床用药依从性具有重要意义[6]。

本研究观察组采用小剂量甲氨蝶呤5.0 mg/次，1次/周，相对于对照组10.0 mg/次，1次/周，观察组发生消化道、血液系统、口腔溃疡和肝功能变化的时间显著长于对照组。其中消化道症状、肝功能受损、口腔溃疡以及血液系统是最常见的不良反应[7]。胃肠道不良反应以恶心、呕吐为主，大剂量应用后患者一般于给药后当天即会出现，大多数患者能够耐受，一般采用对症支持处理后症状减轻。其次血液系统不良反应，主要以白细胞和血小板减少为主，大多在用药后1个月左右发生，故早期监测以指导临床治疗较为安全，可及时发现其发生，减少因白细胞或血小板减少导致的严重并发症[8]。另外口腔溃疡可能是因应用大剂量的甲氨蝶呤后发生的口腔炎，但其发生率相对较低，且停药后大多能缓解。最后肝功能的损伤，主要通过减少药物剂量缓解，其中观察组因既定应用剂量较小，故发生时间显著慢于对照组[9]。本研究观察组停药时间显著长于对照组，停药率显著低于对照组。究其原因可能是观察组应用甲氨蝶呤剂量较小，发生不良反应时间推迟同时患者耐受性增高，而且其因不良反应而停药的概率显著降低。

类风湿性关节炎的病因与发病机制目前尚未完全阐明，主要学说有遗传易感性、自身免疫性等，其主要通过启动自身反应性T淋巴细胞进行介导的自身免疫反应，从而导致的一系列炎性反应以及自身免疫反应，出现关节滑膜的增生，出现滑膜炎以及关节面积关节软骨的破坏[10]。大多应用甲氨蝶呤治疗，其主要通过抑制患者关节滑膜中的T淋巴细胞活性，减轻炎症反应。但其对于消化道、血液系统等的不良反应严重影响其治疗依从性。

综上所述，小剂量甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎能显著减少其不良反应，降低停药率，提高治疗依从性。

[参考文献]

[1] 申世华，徐建华，徐胜前，等.蛋氨酸合酶、蛋氨酸合酶还原酶基因多态性与类风湿关节炎患者甲氨蝶呤疗效相关性的研究[J].中国药理学通报，2009，25（8）：1068-1071.

[2] 肖会，徐建华，周小，等.类风湿关节炎患者MTHFR基因A1298C、C677T多态性与甲氨蝶呤疗效及不良反应的关系[J].山东医药，2008，48（46）：22-24.

[3] 李小峰，张莉芸，牛红青，等.甲氨蝶呤联合环磷酰胺治疗类风湿关节炎随机单盲对照临床研究[J].中华风湿病学杂志，2010，14（2）：110-114.

[4] 曲世晶，李小峰，王彩虹，等.甲氨蝶呤联合环磷酰胺对胶原诱导性关节炎大鼠滑膜细胞P53表达的研究[J].中华风湿病学杂志，2009，13（13）：42.

[5] 李超，古洁若.甲氨蝶呤单用或联合柳氮磺胺吡啶治疗类风湿关节炎的疗效和安全性的再评价[J].内科理论与实践，2011，6（2）：110-114.

[6] 崔向丽，林松仙.大剂量甲氨蝶呤治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的血药浓度监测及不良反应分析[J].中国临床药理学杂志，2011，27（3）：218-222.

[7] 于萍，任立敏，王秀茹，等.甲氨蝶呤在国人类风湿关节炎治疗中不良反应的调查及分析[J].中华风湿病学杂志，2010， 14（8）：550-553.

[8] 蔡静，徐建华，廖卓君，等.类风湿关节炎患者转运蛋白基因多态性与甲氨蝶呤疗效及不良反应的相关性研究[J].安徽医药，2010，14（11）：1332-1336.

[9] 林松，崔向丽，王江飞，等.典型病例法用于中枢神经系统淋巴瘤临床教学的实践[J].中华医学杂志，2010，9（11）：2163-2166.

[10] 陈忠平.神经系统肿瘤[M].北京：北京大学医学出版社，2009：542-543.

（收稿日期：2014-09-24 本文编辑：郭静娟）endprint

[摘要] 目的 探讨不同剂量甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的不良反应。 方法 选择2012年1月～2013年12月本院收治的类风湿性关节炎患者60例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例，观察组应用甲氨蝶呤5.0 mg/次，1次/周，每周1次，对照组应用甲氨蝶呤10.0 mg/次，1次/周，比较两组发生不良反应时间、因不良反应停药时间及停药比率。 结果 观察组发生消化道、血液系统、口腔溃疡和肝功能变化的时间显著长于对照组（P<0.05），观察组停药时间显著长于对照组，停药率显著低于对照组（P<0.05）。 结论 小剂量甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎能显著减少其不良反应，降低停药率，提高治疗依从性。

[关键词] 不同剂量；甲氨蝶呤；类风湿性关节炎；不良反应

[中图分类号] R684.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）12（a）-0092-03

类风湿关节炎主要以肢体小关节的炎症为主要临床表现，同时其将波及全身各脏器的一种慢性疾病，其发病机制主要以自身免疫功能的紊乱为主，常用治疗药物有免疫抑制剂，如甲氨蝶呤、氟米特等，大量研究已经证实应用免疫抑制剂治疗的有效性[1]。早期给予免疫抑制剂可有效延缓病程，对于改善患者预后，提高患者生活质量具有积极意义[2]，但在应用免疫抑制剂的同时，具有全身作用效果，尤其是发生的消化道和血液系统不良反应不容忽视[3]。本研究探讨甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎发生的不良反应，以更好地把握甲氨蝶呤应用的方式方法，提高治疗依从性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1月～2013年12月本院收治的类风湿性关节炎患者60例，入院前均经临床表现、影像学检查及生化检查确诊，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例，观察组男3例，女27例，年龄19～60岁，平均（45.6±2.4）岁，病程1～20年，平均（5.9±1.4）年；对照组男2例，女28例，年龄20～60岁，平均（45.7±2.5）岁，病程1～20年，平均（5.8±1.5）年；两组患者的性别、年龄及病程等资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法及观察指标

所有患者入组前均进行知情告知，并申报医院伦理委员会批准，均应用镇痛药物、神经营养药物及免疫抑制剂，其中免疫抑制剂采用甲氨蝶呤（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020644），观察组5.0 mg/次，1次/周，对照组10.0 mg/次，1次/周。比较两组发生不良反应时间、因不良反应停药时间及停药比率。

1.3 不良反应诊断

所有患者的不良反应均在应用甲氨蝶呤期间，其中消化道反应主要指应用甲氨蝶呤后患者出现的恶心、呕吐、腹胀以及腹泻等临床症状。口腔溃疡指服用甲氨蝶呤后患者出现口腔溃疡或原有的口腔溃疡加重以及经久不愈。血液系统不良反应指服用甲氨蝶呤后其白细胞和血小板计数相对于术前显著降低，并低于正常水平。肝功能受损主要指应用甲氨蝶呤后，丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶高于正常且显著高于治疗前，一般超过正常水平上限的2倍及以上。

1.4 统计学处理

应用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组发生不良反应时间的比较

观察组发生消化道、血液系统、口腔溃疡和肝功能变化的时间显著长于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2 两组因不良反应停药时间及停药比率的比较

观察组停药时间显著长于对照组，停药率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

3 讨论

甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的临床效果已经得到认可，但其治疗上亦容易引起全身各系统功能的不良反应，成为影响其治疗依从性的主要原因之一[4]。有研究提示[5]，对于类风湿性关节炎患者应用甲氨蝶呤时间的中位时间为3.4年左右，亦有长期服用超过10年者，提示有效地把握应用甲氨蝶呤的治疗剂量，对于提高其长期耐受性具有积极意义，但发现部分患者在应用甲氨蝶呤后3个月内停药者居多，所以分析应用甲氨蝶呤后产生的不良反应，并探讨如何降低其发生率对于指导和提高临床用药依从性具有重要意义[6]。

本研究观察组采用小剂量甲氨蝶呤5.0 mg/次，1次/周，相对于对照组10.0 mg/次，1次/周，观察组发生消化道、血液系统、口腔溃疡和肝功能变化的时间显著长于对照组。其中消化道症状、肝功能受损、口腔溃疡以及血液系统是最常见的不良反应[7]。胃肠道不良反应以恶心、呕吐为主，大剂量应用后患者一般于给药后当天即会出现，大多数患者能够耐受，一般采用对症支持处理后症状减轻。其次血液系统不良反应，主要以白细胞和血小板减少为主，大多在用药后1个月左右发生，故早期监测以指导临床治疗较为安全，可及时发现其发生，减少因白细胞或血小板减少导致的严重并发症[8]。另外口腔溃疡可能是因应用大剂量的甲氨蝶呤后发生的口腔炎，但其发生率相对较低，且停药后大多能缓解。最后肝功能的损伤，主要通过减少药物剂量缓解，其中观察组因既定应用剂量较小，故发生时间显著慢于对照组[9]。本研究观察组停药时间显著长于对照组，停药率显著低于对照组。究其原因可能是观察组应用甲氨蝶呤剂量较小，发生不良反应时间推迟同时患者耐受性增高，而且其因不良反应而停药的概率显著降低。

类风湿性关节炎的病因与发病机制目前尚未完全阐明，主要学说有遗传易感性、自身免疫性等，其主要通过启动自身反应性T淋巴细胞进行介导的自身免疫反应，从而导致的一系列炎性反应以及自身免疫反应，出现关节滑膜的增生，出现滑膜炎以及关节面积关节软骨的破坏[10]。大多应用甲氨蝶呤治疗，其主要通过抑制患者关节滑膜中的T淋巴细胞活性，减轻炎症反应。但其对于消化道、血液系统等的不良反应严重影响其治疗依从性。

综上所述，小剂量甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎能显著减少其不良反应，降低停药率，提高治疗依从性。

[参考文献]

[1] 申世华，徐建华，徐胜前，等.蛋氨酸合酶、蛋氨酸合酶还原酶基因多态性与类风湿关节炎患者甲氨蝶呤疗效相关性的研究[J].中国药理学通报，2009，25（8）：1068-1071.

[2] 肖会，徐建华，周小，等.类风湿关节炎患者MTHFR基因A1298C、C677T多态性与甲氨蝶呤疗效及不良反应的关系[J].山东医药，2008，48（46）：22-24.

[3] 李小峰，张莉芸，牛红青，等.甲氨蝶呤联合环磷酰胺治疗类风湿关节炎随机单盲对照临床研究[J].中华风湿病学杂志，2010，14（2）：110-114.

[4] 曲世晶，李小峰，王彩虹，等.甲氨蝶呤联合环磷酰胺对胶原诱导性关节炎大鼠滑膜细胞P53表达的研究[J].中华风湿病学杂志，2009，13（13）：42.

[5] 李超，古洁若.甲氨蝶呤单用或联合柳氮磺胺吡啶治疗类风湿关节炎的疗效和安全性的再评价[J].内科理论与实践，2011，6（2）：110-114.

[6] 崔向丽，林松仙.大剂量甲氨蝶呤治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的血药浓度监测及不良反应分析[J].中国临床药理学杂志，2011，27（3）：218-222.

[7] 于萍，任立敏，王秀茹，等.甲氨蝶呤在国人类风湿关节炎治疗中不良反应的调查及分析[J].中华风湿病学杂志，2010， 14（8）：550-553.

[8] 蔡静，徐建华，廖卓君，等.类风湿关节炎患者转运蛋白基因多态性与甲氨蝶呤疗效及不良反应的相关性研究[J].安徽医药，2010，14（11）：1332-1336.

[9] 林松，崔向丽，王江飞，等.典型病例法用于中枢神经系统淋巴瘤临床教学的实践[J].中华医学杂志，2010，9（11）：2163-2166.

[10] 陈忠平.神经系统肿瘤[M].北京：北京大学医学出版社，2009：542-543.

（收稿日期：2014-09-24 本文编辑：郭静娟）endprint