原发性高血压患者血清胱抑素C与左室构型的关系

黄茵 黄涌泉 肖宏凯 刘天民 尚斌芳 韩君勇

原发性高血压患者血清胱抑素C与左室构型的关系

黄茵 黄涌泉 肖宏凯 刘天民 尚斌芳 韩君勇

目的 研究心功能正常范围原发性高血压患者血清胱抑素C（CysC）水平与左室构型变化的关系，探讨左室重构与CysC的相关性，并探讨其机制。方法 纳入收缩功能正常（LVEF＞50%）原发性高血压患者180例为试验组，正常体检者50名为对照组。检测血清CysC浓度并行超声心动图检查，测量左室舒张末期内径（LVDD）、室间隔厚度（IVS）、左室后壁厚度（LVPW），并计算左室重量指数（LVMI）、室壁相对厚度（RWT）。按Ganau’s分类法，将试验组分为正常型、向心性重构型、向心性肥厚型、离心性肥厚型4种构型，对各组间血浆CysC水平进行两两比较。结果 试验组较对照组血清CysC浓度明显升高（P＜0.05）。按Ganau’s分类后，以向心性肥厚组CysC水平升高最显著（P＜0.05），向心性构型组和离心性肥厚组依次次之（P＜0.05，P＜0.05），正常构型组CysC水平升高最低。正常构型组较对照组CysC水平升高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 原发性高血压患者血清CysC浓度与左室构型相关，CysC在原发性高血压左室构型的变化发展中起着一定作用。

胱抑素C；高血压；左室重构；左室构型；超声心动图；Ganau’s分类

高血压是最常见的慢性病之一，是心脑血管疾病重要危险因素之一。在高血压的进程中，左心室会发生一系列形态、结构和功能的改变，称为左室重构。左室重构是影响高血压患者预后的主要因素之一。长期高血压主要引起的左室改变为左室肥厚和扩张。Ganau等[1]于1992年结合LVMI及RWT将高血压左室重构分为正常重构、向心性重构、向心性肥厚、离心性肥厚四种，并认为不同构型与血液动力学指标及预后密切相关。左室重构分型反映了重构的程度。有研究认为不同左室构型的高血压患者表现出不同的血液动力学、动态血压、血浆容量、心肌做功、预后及不同程度的左室舒张功能障碍[2,3]。胱抑素C（CysC）作为检测肾功能的一种内源性标志物，是反映早期肾小球滤过率（GFR）、评价肾功能的敏感指标[4]。而近年来研究发现，CysC亦参与了心血管系统疾病诸多的病理过程[5]，胱抑素C与动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭等的发生、发展密切相关[6]。目前国内外关于高血压患者血清CysC水平与心室重构左室构型的研究较少。本研究拟通过分析高血压患者血清CysC水平与左室构型相关性，探讨CysC预测高血压左室重构程度的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2013年5～8月于中山大学附属第五医院体检者50例为对照组，其中男性24例，女性 26例，平均年龄（52.7±11.3）岁，最高 78岁，最低31岁，进行血常规、血糖、血脂、电解质、肝肾功能检查。纳入2012年12月至2013年8月于中山大学附属第五医院住院，诊断为原发性高血压的患者180例为试验组，其中男性99例，女性81例，平均年龄（55.8±11.4）岁，最高 85岁，最低 31岁。全部患者行心脏彩超检查，次日清晨空腹抽取静脉血行血常规、血糖、血脂、电解质、肝肾功能检测。经临床及实验室检测排除：①心肌梗死、先心病、冠心病、肺心病、心瓣膜病；②脑梗塞、脑出血；③肾功能不全；④糖尿病；⑤传染性疾病；⑥恶性肿瘤病史；⑦血液系统疾病；⑧甲亢；⑨慢性阻塞性肺疾病；⑩严重肝肾功能不全。

1.2 胱抑素C的测定 取纳入研究者外周静脉血3 ml置于普通试管中，以3000 r/min离心10 min后分离血清，低温（-80℃）冷冻保存，采用酶联免疫吸附法测定血清胱抑素C水平，严格按照试剂盒说明进行操作。

1.3 超声心动图检查 采用GE公司生产的VIVID2彩色超声诊断仪，探头2.25 MHz，由同一位资深医生于3个心动周期内测量左房内径（LAD）、左室舒张末期内径（LVDD）、室间隔厚度（IVS）、左室后壁厚度（LVPW）及射血分数（EF），取其平均值，并计算左室重量（LVM）、体重指数（BAS）、左室重量指数（LVMI）及左室室壁相对厚度（RWT）。

1.4 分组 按Ganau’s分类法标准，将试验组分为4组，各组左室构型相应为下列4种构型：①正常型：LVMI和RWT均小于等于正常值上限；②向心性重构型：LVMI小于等于正常值上限，RWT大于正常值上限；③向心性肥厚型：LVMI和RWT均大于正常值上限；④离心性肥厚型：LVMI大于正常值上限，RWT小于等于正常值上限。对各组间CysC水平进行两两比较。

1.5 统计学方法 所有数据采用SPSS 13.0统计软件分析。计量资料采用±s表示，并进行正态检验和方差齐性检验，不呈正太分布或方差不齐时采用非参数秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 试验组与对照组CysC比较 试验组与对照组两组患者血糖、血脂、肝功等比较差异无统计学意义（P＞0.05），两组的血清CysC浓度分别为（1.06±0.21）mg/L 和（0.90±0.18）mg/L，试验组较对照组明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 试验组各亚组一般临床资料的比较 试验组按心脏超声检查结果分为高血压正常构型组、向心性重构组、向心性肥厚组和离心性肥厚组4组，各组间年龄、身高、体重、体表面积、血糖、TG、T-Ch、HDL-C等差异无统计学意义（P＞0.05），表明各组数据具有较好的可比性。见表1。

2.3 试验组各组间CysC的比较 各组间CysC水平以向心性肥厚组最高，明显高于其他心脏构型组（P＜0.05）。离心性肥厚组和向心性重构组依次次之（P＜0.05，P＜0.05），正常构型组最低。正常构型组较对照组CysC水平升高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。.

3 讨论

原发性高血压是一种常见的、以动脉血压升高为主要特征，继而产生复杂内脏病变的全身性疾病。它是诱发心脑血管疾病的主要危险因素，可造成心、脑、肾等重要器官的损伤。随着生活水平提高，我国原发性高血压发病率呈逐年上升趋势，而且发病年龄趋于年轻化，其产生的并发症严重威胁着人们的生存和健康，日益受到人们的重视。

表1 高血压不同构型组间一般临床资料比较（±s）

表1 高血压不同构型组间一般临床资料比较（±s）

表2 对照组与试验各组心脏结构比较（±s）

表2 对照组与试验各组心脏结构比较（±s）

长期高血压可导致心脏重构。心脏重构由Baumbach等于1989年首次提出，是心脏在血液动力学、神经体液因子、炎症等的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏临床病理上表现为心肌重构、心室容量增加和心室形状的改变[7]。其最主要的改变为左心室肥厚和心脏扩大，相应的组织学改变主要为心肌细胞肥大和间质纤维化，从而左室发生构型改变。左室不同的几何构型主要与压力负荷和容量负荷交互作用有关，正常左室构型的压力和容量负荷无明显变化，向心性重构是压力负荷增加和容量负荷减低的结果，向心性肥厚是压力负荷过重而容量负荷不减低的结果，离心性肥厚是压力负荷和容量负荷共同增加的结果。

CysC又称为半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，是一种组织蛋白酶抑制剂，相对分子质量为13.3×103，等电点为9.3，由122个氨基酸组成，是一种非糖基化的椭圆形小分子蛋白，是1983年由Anastasi等首次在鸡蛋清中分离纯化得到的半胱氨酸蛋白酶抑制剂大家族的成员之一，表达于所有的有核细胞。其生成率相对恒定，不受性别、饮食、体表面积、肌肉量、感染的影响，年龄因素对其影响甚小。肾脏是清除CysC的唯一场所。CysC在生理pH环境中带正电荷，可以自由通过肾小球基底膜，在近曲小管内几乎完全被吸收和降解，不再重新回到循环中，同时肾小管无分泌，故血清CysC主要由GFR决定，是一种反映GFR变化的内源性标志物[8]。

本研究表明，CysC与原发性高血压患者左室构型相关，各组间CysC水平以向心性肥厚组最高，明显高于其他心脏构型组（P＜0.05）。离心性肥厚组和向心性重构组次之（P＜0.05），正常构型组最低。

高血压心脏重构时，其改变包括心肌细胞和细胞外基质两方面。而细胞外基质在心脏重构发病中起着重要的作用日益受到重视。细胞外基质是广泛存在于心肌细胞之间的一个动态网状结构，主要由胶原构成，除了对心肌细胞起支持和连接作用外，还参与了细胞的增值、分化等多种生理过程[9]，并处于不断产生和降解的动态平衡之中，而组织蛋白酶在这一动态平衡过程中起着重要作用[10]。CysC作为一种组织蛋白酶抑制剂，参与细胞内外蛋白水解的调控，抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性，尤其是抑制组织蛋白酶的活性，保护细胞免受内源性或外源性蛋白酶的水解。

陈琳等[11]通过腹主动脉缩窄的方法构建心肌肥厚大鼠模型，研究发现组织蛋白酶S（Cat S）、蛋白酶K（Cat K）与其内源性蛋白酶抑制剂CysC在压力负荷性心肌肥厚心室重构过程中起着重要作用。这一过程中降解蛋白酶与其内源性蛋白酶抑制剂比例失衡是心脏重塑发生发展的一个重要机制，Cat S、Cat K与CysC的比例失衡可能导致细胞外基质结构和成分的改变，促进心脏重构。同样我们认为，高血压患者由于其心脏压力负荷明显增加，导致其在心室代偿（包括正常构型、向心性重构、向心性肥厚）阶段Cat S、Cat K表达增加，Cat S、Cat K具有强力胶原分解活性，其表达增加可导致胶原沉着的减少，分解增加，纤维胶原网破裂，基质间隙逐渐扩大，心肌细胞失去结构支撑，产生渐进性的滑动和延长，肌纤维滑脱和重排，心肌收缩力下降，心肌层变薄，心腔扩大。CysC作为一种组织蛋白酶抑制剂在心脏组织中表达，对Cat S和Cat K有很强的亲和性，能抑制Cat S和CatK等组织蛋白酶的活性，参与细胞外基质的降解和合成。故在心室代偿期，随着Cat S、Cat K表达增加，CysC产生量亦相应增加，且随着正常构型、向心性重构、向心性肥厚3个阶段的进展呈渐进性变化，从而达到抑制左室重构，延缓左室扩大的作用。而在心室失代偿（离心性肥厚）阶段，Cat S、Cat K的表达进一步增加，CysC表达并未能进一步增加，导致CysC对Cat S、Cat K的抑制作用下降，从而导致上述心肌变化进一步发展，并出现心腔扩大。

所以我们认为，CysC与左室构型及其发度、评估患者预后及评价危险性等方面都有一定的临床意义，从而可更好地指导临床工作。

［1］Ganau A，Devereux RB，Roman MJ，et al.Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension.JAm Coll Cardiol，1992，19：1550-1558.

［2］Wachtell K，Smith G，Gerdts E，et al.Left ventricular filling patterns in patients with systemic hypertension and left ventricular hypertrophy（the LIFE study）.Losartan Intervention For Endpoint.Am JCardiol，2000，85：466-472.

［3］Roman MJ，Pickering TG，Schwartz JE，et al.Relation of arterial structure and function to left ventricular geometric patterns in hypertensive adults.JAm Coll Cardiol，1996，28：751-756.

［4］Simonsen O，Grubb A，Thysell H.The blood serum concentration of cystatin C（gamma-trace）as a measure of the glomerular filtration rate.Scand JClin Lab Invest，1985，45：97-101.

［5］陈治奎，葛长江，胡申江.胱抑素C与心血管疾病的关系.生理科学进展，2003，34：269-271.

［6］徐志强，王骏，王鸣.胱抑素C与冠心病相关性的研究进展.心血管病学进展，2008，29：64-67.

［7］吴波，马瑾，张书富，等.血浆脑钠肽水平与慢性心衰患者的左室重构和预后价值.中国心血管病研究，2008，6：530-532.

［8］Randers E，Erlandsen EJ.Serum cystatin C as an endogenous marker of the renal function——a review.Clin Chem Lab Med，1999，37：389-395.

［9］张玮.缬沙坦对原发性高血压左室重构及TGF-β、MMP-9的影响和意义.中山大学学位论文，2006.

［10］Matsumura S，Iwanaga S，Mochizuki S，et al.Targeted deletion or pharmacological inhibition of MMP-2 prevents cardiac rupture after myocardial infarction in mice.J Clin Invest，2005，115：599-609.

［11］陈琳，鹿庆华，王光允，等.组织蛋白酶S、K和胱抑素C在压力负荷性心肌肥厚大鼠左心室重构中的表达.中华高血压杂志，2010，5：444-449.

［12］丁立群，庞明杰，姜玲，等.24小时平均脉压对高血压病患者左室重构的影响.中国心血管病研究，2007，5：660-661.

［13］Palmieri V,Wachtell K,Gerdts E,et al.,Left ventricular function and hemodynamic features of inappropriate left ventricular hypertrophy in patients with systemic hypertension：the LIFE study.Am Heart J，2001，141：784-791.

［14］Fox ER，Taylor J，Taylor H，et al.Left ventricular geometric patterns in the Jackson cohort of the Atherosclerotic Risk in Communities（ARIC） Study：clinical correlates and influences on systolic and diastolic dysfunction.Am Heart J，2007，153：238-244.

Correlation between the serum systatin C level and left ventricular geometry in primary hypertension patients

HUANG Yin＊，HUANG Yong-quan，XIAO Hong-kai，et al.＊Department of Cardiology，the Fifth Affiliated Hospital of Sun-Yat Sen University，Zhuhai 519000，China

HAN Jun-yong，E-mail:397084420@qq.com

Objective To study the correlation between the serum systatin C level and left ventricular geometry in primary hypertension.M ethods One hundred and eighty patients diagnosed as primary hypertension with normal heart function and 50 normal controls were enrolled in this study.The concentration of serum CysC were tested in all patients.Then LVDD，IVS，LVPW were measured using echocardiography and LVMI，RWT was evaluated.According to Canaus’s category，the patients with primary hypertension were divided into four groups：normal geometric pattern group，concentric remodeling hypertrophy group and concentric hypertrophy group.Results The serum systatin C level in patients with hypertension was higher than that in control group（P＜0.05）.The serum systatinC level was highest in patients with concentric hypertrophy（P＜0.05），followed by that of the patients with eccentric hypertrophy and then concentric remodeling.Though higher than that of the controls，no significant difference of CysC concentration was found in the normal geometric patter group.Conclusion The serum level of CysC is related with left ventricular geometry.The concentration of serum CysC may play a role in the development of left ventricular geometry.

Cystatin C；Hypertension；Left ventricular remodeling；Left ventricular geometric；Echocardiography；Ganau’s categories

519000 广东省珠海市，中山大学附属第五医院心内科（黄茵、肖宏凯、刘天民、尚斌芳、韩君勇），超声科（黄涌泉）

韩君勇，E-mail:397084420@qq.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.02.016

R544.1

A

1672-5301（2014）02-0145－04

2013-12-09）