基于环糊精的星形聚合物的合成方法研究进展

兰松，刘郁杨

(西北工业大学 理学院 应用化学系，陕西 西安 710129)

星形聚合物是由多条相同或不同的线形臂，通过有限的节点连接于同一中心核体而构成的具有三维支化结构的大分子［1］。与线形聚合物相比，星形聚合物可以在较小的空间里实现多功能性［2］。基于环糊精的星形聚合物是指星形聚合物中含环糊精结构单元的一类大分子。环糊精具有多羟基(伯羟基与仲羟基)及疏水空腔的分子结构，多羟基的反应特性使环糊精本身可以作星形聚合物的核［3-4］。更为重要的是环糊精疏水的空腔对广泛的客体分子具有超分子包合性，这赋予了含环糊精聚合物分子的包合性功能。因此，基于环糊精的星形聚合物在分子识别、新型大分子构筑及药物控释等诸多方面有着广泛的应用前景［5］。

本文综述基于环糊精的具有不同结构的星形聚合物合成方法的研究进展，涉及开环聚合、原子转移自由基聚合(ATRP)、可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合以及点击反应等。

1 开环聚合法

利用环糊精上的羟基引发单体开环聚合可以合成出以环糊精为核的星形聚合物。Li 等［6］在三苯氧基钇催化下，直接用β-CD 引发ε-己内酯(ε-CL)开环聚合，合成出了臂数为4 ～6 的星形聚(ε-己内酯)。Huin 等［7］在DMF 中直接用β-CD 引发环氧乙烷开环聚合，但发现由于环糊精上的羟基反应性的不同，使产物的分子结构不确定。

为了得到特定结构的星形聚合物，可对环糊精上的羟基进行选择性保护反应，然后再用未被保护的羟基引发单体开环聚合合成星形聚合物。如Gou等［8］先用醋酸酐对β-CD 上的仲羟基进行酯化保护，然后在辛酸亚锡的催化下用环糊精上的伯羟基引发ε-CL 单体本体开环聚合，合成出了七臂星形聚(ε-己内酯)(CDSPCLs)。他们还进一步将甲氧基聚乙二醇(mPEG)偶合到CDSPCLs 的末端，合成出了两亲性星形聚(ε-己内酯)-b-聚乙二醇(CDSPCLb-PEGs)。CDSPCL-b-PEGs 可自组装成粒径10 ～40 m 不等的球形胶束。另外，该研究小组［9］在用叔丁基二甲基氯硅烷对β-CD 上的伯羟基进行保护后，用β-CD 上的仲羟基引发ε-CL 开环聚合反应，合成出了星形聚(ε-己内酯)(CDSi-SPCL)。再将CDSi-SPCL 中环糊精上被保护的羟基脱保护，并改性成ATRP 引发基团，进而引发丙烯酸叔丁酯(tBA)聚合，得到了一种含14 条聚(ε-己内酯)(PCL)臂和7 条聚丙烯酸叔丁酯(PtBA)臂的杂臂星形聚合物。研究发现，聚丙烯酸叔丁酯臂水解成聚丙烯酸臂后，该杂臂星形聚合物能够在水中自装成多种形态。

也可以将环糊精上的羟基取代，用取代基团引发单体开环聚合合成星形聚合物。Pereira 等［10］先用碘取代β-CD 上的伯羟基，再用乙酸酐保护β-CD上的仲羟基，用碘代基团引发2-甲基-2-恶唑啉进行阳离子开环聚合反应，得到了以β-CD 为核的七臂星形聚(2-甲基-2-恶唑啉)。

2 ATRP 法

目前，关于用ATRP 法合成基于环糊精的星形聚合物的报道较多，张华承等［11］已对这方面进行了综述，本节主要介绍最近的研究进展。

通过分子设计实现基于环糊精的星形聚合物的多功能性。Hu 等［12］通过与环糊精上羟基的反应，合成出了含可断裂的二硫键的ATRP 引发剂CD-SSBr，引发甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)聚合，合成出了星形聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(CD-SS-PGMA)。通过乙醇胺与环氧基的反应，对CD-SS-PGMA 进行了改性。改性后的星形聚合物中含有大量的仲胺和羟基基团，它能够有效地转染pDNA。Zhang 等［13］用2-溴异丁酰溴与β-CD 上的伯羟基反应，合成出了每个分子约有4 个引发点的ATRP 引发剂，进而合成出星形聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAm)。该星形聚合物与臂末端含有金刚烷基的8 臂星形聚乙二醇间的超分子作用，使它们可以自组装形成一种结构新颖的超分子星形聚合物。该超分子聚合物具有温度敏感性，改变温度可使其发生溶胶-凝胶转变。

Pang 等［14］以2-溴异丁酰溴全酰化改性的β-CD为ATRP 引发剂(21Br-β-CD)，通过连续的两步ATRP 反应，合成出了星形聚丙烯酸叔丁酯-b-聚苯乙烯嵌段共聚物。聚丙烯酸叔丁酯链水解后使得星形聚合物具有两亲性。

Xiu 等［15-16］用氯乙酰氯(CAC)与β-CD 反应，得到了不同酯化度的β-CD 衍生物(包括4-Cl-β-CD、7-Cl-β-CD、14-Cl-β-CD 和21-Cl-β-CD)ATRP 引发剂，引发DMAEMA 聚合，合成出了不同臂数的阳离子星形聚合物(s-CDPDs)。他们发现，星形聚合物的臂数越少，表现出的细胞毒性越低。Li 等［17］也将β-CD 改性为具有3、7 和14 个引发点的ATRP 引发剂，进而合成出了臂数分别为3、7 和14 的星形聚(N-乙烯基咔唑)。研究发现，当激发波长为320 nm时，星形聚(N-乙烯基咔唑)的荧光强度会随着臂数的增加而降低。

穆成广等［18］合成了以环糊精为核的杂臂星形聚合物。他们先将磺酰化的聚乙二醇单甲醚(MPEG-OTs)与乙二胺化环糊精(CD-EDA)反应，合成出了端β-CD 基聚乙二醇单甲醚(MPEG-CD);然后利用2-氯丙酸与β-CD 上的羟基反应，合成出了具有2 ～4 个引发点的ATRP 引发剂MPEG-CD-Clx，引发NIPAm 聚合，合成出了杂臂星形聚合物MPEGCD-PNIPAmx。当温度达到37 ℃以上时，MPEG-CDPNIPAmx在水溶液中表现出两亲性，并可自组装成以PNIPAm 为核，β-CD 和MPEG 为壳的纳米胶束。

Liu 等［19］用ATRP 反应合成出以β-CD 为核的21 臂星形PNIPAm(star-PNIPAm)，用star-PNIPAm继续引发单取代乙烯基环糊精单体(GMA-EDA-β-CD)发生ATRP 反应，合成出了臂端含环糊精基团的星形聚合物star-PNIPAm-CD，star-PNIPAm-CD 具有温敏性与分子识别特性。

Zhang 等［20］以2-溴异丁酰溴改性的聚乙二醇(PEG-Br)为ATRP 大分子引发剂，引发乙烯基环糊精单体与DMAEMA 共聚，合成出了具有pH 响应性的环糊精星形聚合物。研究发现，星形聚合物与疏水性客体分子经超分子的作用，可以自组装成高级结构的纳米粒子，组装体的形态受到客体分子的种类、溶液的酸碱度以及主/客体分子配比的影响。这种星形聚合物对阿霉素有控制释放作用。

3 点击反应与其它聚合技术联用

3.1 点击反应与ATRP 联用

Wang 等［21］采用点击化学的方法合成了末端含有双键基团的环糊精单体，并将其键接到了星形聚甲基丙烯酯(sPMA)的末端，也得到了以环糊精为端基的星形聚合物(sPMACD)。他们发现，这种星形聚合物(sPMACD)能够与含有金刚烷的聚乙二醇(PEG2AD)自组装成纳米粒子。

Xu 等［22］用ATRP 法合成出端炔基PNIPAm，用端炔基PNIPAm 分别与叠氮化β-CD 衍生物β-CD-(N3)7及β-CD-(N3)21进行点击反应，合成出了具有温度敏感性7 臂及21 臂星形聚合物。另外，该研究小组［23］采用叠氮基团和2-溴丙酰基分别改性β-CD的伯羟基和仲羟基，得到β-CD 衍生物(N3)7-CD-(Br)14。用(N3)7-CD-(Br)14引发NIPAm 发生ATRP 反应，再与端炔基聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEA)进行点击反应，合成出了杂臂星形聚合物(PDEA30)7-CD-(PNIPAm25)14。(PDEA30)7-CD-(PNIPAm25)14在不同温度和pH 值的水溶液中组装成了两种不同类型的聚合物囊泡。

Bai 等［24］先用点击反应将两个β-CD 键接到聚乙二醇(PEG)的两端(PEG-2CD)，然后用2-氯丙酸与PEG-2CD 上羟基的反应，合成出ATRP 引发剂，引发NIPAm 聚合，得到了哑铃型杂臂星形聚合物。研究发现，该哑铃型杂臂星形聚合物具有温度敏感性，其自组装行为受到客体分子(金刚烷羧酸钠)的影响。他们［25］还用类似的方法合成了以β-CD 为核，含1 条PEG 臂和6 条PNIPAm 臂的杂臂星形聚合物。

3.2 点击反应与开环聚合联用

Gou 等［26］首先用叔丁基二甲基氯硅烷对β-CD上的伯羟基进行保护，合成出环糊精衍生物，然后用环糊精衍生物上的仲羟基引发ε-CL 开环聚合反应，合成出了星形聚(ε-己内酯)，最后将布洛芬键合到PCL 臂链的末端。他们进一步将被保护的羟基依次脱保护、用4-氯丁酰氯酯化及叠氮化，合成出了核含叠氮基团的星形聚(ε-己内酯)。用点击反应将端炔基PEG 键接到星形聚合物的核上，合成出了一种含有布洛芬的双亲水性杂臂星形聚合物。研究发现，该杂臂星形聚合物对布洛芬的包载效率要高于物理包载效率。同年，他们［27］还利用同样的方法，合成了一种药物接枝的双亲性星形聚(ε-己内酯-co-碳酸酯)-b-聚乙二醇。

Zhang 等［28］先将β-CD 上的伯羟基用巯基取代，并用巯基-乙烯基点击反应将端乙烯基聚合物键接到环糊精上，然后再用环糊精核上的仲羟基引发ε-CL 开环聚合反应，合成出了杂臂星形聚合物。

4 其它方法

Zhang 等［29］将β-CD 分子改性成每个分子平均含有三官能团的RAFT 链转移剂，通过连续两步RAFT 反应，合成出了星形聚(N-异丙基丙烯酰胺)-b-聚(N，N-二甲基丙烯酰胺)(β-CD-g-(PNIPAM-b-PDMA)3)，并用它构筑出了具有温度敏感性的凝胶。

吴东升等［30］先利用RAFT 反应，由“先臂法”合成出了末端含有羧基的星形聚(N-异丙基丙烯酰胺)(SSPNIPAm)，然后通过羧基与单取代乙二胺化环糊精(EDA-β-CD)反应，合成出了臂端为环糊精的星形聚合物(SSPNIPAm-CD)。研究表明，SSPNIPAm-CD 具有温度敏感性与超分子包合性。Zhao等［31］先用N，N'-羰基二咪唑活化γ-CD 上的伯羟基，与聚乙烯亚胺反应，合成了星形聚乙烯亚胺(γ-CD-OEI)，再通过酰胺化反应，将含有二硫键的端羧基叶酸(FA-SS-COOH)接枝到γ-CD-OEI 臂的末端，得到了星形聚合物γ-CD-OEI-SS-FA。

也可以利用环糊精和客体的超分子作用构筑星形聚合物。Huan 等［32］结合点击反应和ATRP 反应，制备出了以β-CD 为中心的聚乙二醇-β-CD-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物(PEG-β-CD-PDMAEMA)，同时他们还通过ATRP 反应，合成了端金刚烷基聚甲基丙烯酸甲酯(AD-PMMA)，用β-CD 与金刚烷基的超分子包合作用，合成出ABC 杂臂星形聚合物(见图1)。Schmidt 等［33］用金刚烷基二官能团RAFT 链转移剂合成出二臂聚(N，N-二甲基丙烯酰胺)，然后用RAFT 反应与点击反应，合成出了端环糊精基聚(N，N-二乙基丙烯酰胺)，通过β-CD 与金刚烷基主客体超分子作用形成了AB2杂臂星形聚合物。

图1 ABC 型超分子杂臂星形聚合物［32］Fig.1 Supramolecular ABC miktoarm star polymer［32］

［1］ Blencowe A，Tan J F，Goh T K，et al. Core cross-linked star polymers via controlled radical polymerisation［J］.Polymer，2009，50:5-32.

［2］ Wang F，Bronich T K，Kabannov A V，et al.Synthesis and evaluation of a star amphiphilic block copolymer from poly(ε-caprolactone)and poly(ethylene glycol)as a potential drug delivery carrier［J］.Bioconjugate Chemistry，2005，16:397-405.

［3］ Sallas F，Darcy R.Amphiphilic cyclodextrins-advances in supramolecularchemistry［J］.European Journal of Organic Chemistry，2008，2008(6):957-959.

［4］ 田威，范晓东，孔杰，等. 基于环糊精的高度支化聚合物［J］.化学进展，2010，22:670-676.

［5］ Manakker F，Vermonden T，Nostrum C F van，et al.Cyclodextrin-based polymeric material:Synthesis，properties，and pharmaceutical/biomedical applications［J］.Biomacromolecules，2009，10:3158-3175.

［6］ Li X，Zhu Y H，Ling J，et al.Direct cyclodextrin-mediated ring opening polymerization of ε-caprolactone in the presence of yttrium trisphenolate catalyst［J］.Macromolecular Rapid Communication，2012，33:1008-1013.

［7］ Huin C，Eskandani Z，Badi N，et al.Anionic ring-opening polymerization of ethylene oxide in DMF with cyclodextrin derivatives as new initiators［J］.Carbohydrate Polymers，2013，94:323-331.

［8］ Gou P F，Zhu W P，Xu N，et al.Synthesis and characterization of well-defined cyclodextrin-centered seven-arm star poly(ε-caprolactone)s and amphiphilic star poly(εcaprolactone-b-ethylene glycol)s［J］. Journal of Polymer Science:Part A:Polymer Chemistry，2008，46:6455-6465.

［9］ Gou P F，Zhu W P，Xu N，et al.Synthesis and self-assembly of well-defined cyclodextrin-centered amphiphilic A14B7multimiktoarm star copolymers based on poly(εcaprolactone)and poly(acrylic acid)［J］.Journal of Polymer Science:Part A:Polymer Chemistry，2010，48:2961-2974.

［10］Pereira G，Huin C，Morariu S，et al. Synthesis of poly(2-methy-2-oxazoline)star polymers with a β-cyclodextrin core［J］. Austalian Journal of Chemistry，2012，65:1145-1155.

［11］张华承，刘召娜，辛飞飞，等. 基于环糊精的原子转移自由基聚合［J］.有机化学，2011，11:1761-1772.

［12］Hu Y，Zhu Y，Wang W T，et al.New star-shaped carriers composed of β-cyclodextrin cores and disulfide-linked poly(glycidyl methacrylate)derivative arms with plentiful flanking secondary amine and hydroxyl groups for highly efficient gene delivery［J］. ACS Applied Materials Interfaces，2013，5:703-712.

［13］Zhang Z X，Liu K L，Li J. A thermoresponsive hydrogel formed form a star-star supramolecular architecture［J］.Angewandte Chemie International Edition，2013，125:6300-6304.

［14］Pang X C，Zhao L，Aknic M，et al.Novel amphiphilic multiarm，star-like block copolymers as unimolecular micelles［J］.Macromolecules，2011，44:3746-3752.

［15］Xiu K M，Yang J J，Zhao N N，et al.Multiarm cationic star polymers by atom transfer radical polymerization from βcyclodextrins cores:Influence of arm number and length on gene delivery［J］. Acta Biomaterialia，2013，9:4726-4733.

［16］Guo Z Z，Chen X Y，Zhang X，et al.Effective syntheses of per-2，3-di- and per-3-O-chloroacetyl-β-cyclodextrins:A new kind of ATRP initiators for star polymers［J］.Tetrahedron Letter，2010，51:2351-2353.

［17］Li J H，Yang J J，Xu F J，et al.A facile strategy to modulate the fluorescent properties of star polymer by varying the arm numbers［J］.Journal of Polymer Research，2012，19:1-4.

［18］穆成广，范晓东，田威，等. 基于星型杂臂环糊精聚合物的纳米胶束:构筑及包合特性［J］.高等学校化学学报，2011，32:1896-1903.

［19］Liu Y Y，Zhong Y B，Nan J K，et al. Star polymers with both temperature sensitivity and inclusion functionalities［J］.Macromolecules，2010，43:10221-10230.

［20］Zhang M M，Xiong Q Q，Chen J Q，et al. A novel cyclodextrin-containing pH-responsive star polymer for nanostructure fabrication and drug delivery［J］. Polymer Chemistry，2013，4:5086-5095.

［21］Wang J J，Zhang J L，Yu S L，et al.Synthesis and self-assembly of a nanoscale multiarm polymer terminated by βcyclodextrin［J］.Macromolecular Letter，2013，2:82-85.

［22］Xu J，Liu S Y.Synthesis of well-defined 7-arm and 21-arm poly(N-isopropylacrylamide)star polymers with β-cyclodextrin cores via click chemistry and their thermal phase transition behavior in aqueous solution［J］. Journal of Polymer Science:Part A:Polymer Chemistry，2009，47:404-419.

［23］Ge Z S，Xu J，Hu J M，et al.Synthesis and supramolecular self-assembly of stimuli-responsive water-soluble Janustype heteroarm star copolymers［J］.Soft Matter，2009，5:3932-3939.

［24］Bai Y，Fan X D，Tian W，et al. Synthesis and thermallytriggered self-assembly behaviors of a dumbbell-shaped polymer carrying β-cyclodextrin at branch points［J］.Polymer，2013，54:3566-3573.

［25］Mu C G，Fan X D，Tian W，et al.Miktoarm star polymers with poly(N-isopropylacrylamide)or poly(oligo(ethylene glycol)methacrylate)as building blocks:Synthesis and comparison of themally-responsive behaviors［J］.Polymer Chemistry，2012，3:1137-1149.

［26］Gou P F，Zhu W P，Shen Z Q. Synthesis，self-assembly，and drug-loading capacity of well-defined cyclodextrincentered drug-conjugated amphiphilic A14B7miktoarm star copolymers based on poly(ε-caprolactone)and poly(ethylene glycol)［J］. Biomacromolecules，2010，11:934-943.

［27］Gou P F，Zhu W P，Shen Z Q.Drug-grafted seven-arm amphiphilic star poly(ε-caprolactone-co-carbonate)-b-poly(ethylene glycol)s based on a cyclodextrin core:Synthesis and self-assembly behavior in water［J］. Polymer Chemistry，2010，1:1205-1214.

［28］Zhang Q，Li G Z，Becer R，et al.Cyclodextrin-centred star polymer synthesized via a combination of thiolene click and ring opening polymerization［J］.Chemistry Communcation，2012，48:8063-8065.

［29］Zhang H J，Yan Q，Kang Y，et al.Fabrication of thermo-responsive hydrogels from star-shaped copolymer with a biocompatible β-cyclodextrincore［J］.Polymer，2012，53:3719-3725.

［30］吴东升，刘郁杨，宋文琦，等.聚(N-异丙基丙烯酰胺)-环糊精星形聚合物的RAFT 聚合合成与表征［J］. 材料导报，2012，26:42-46.

［31］Zhao F，Yin H，Zhang Z X，et al.Folic acid modified cationic γ-cyclodextrin-oligoethylenimine star polymer with bioreducible disulfide linker for efficient targeted gene delivery［J］.Biomacromolecules，2013，14:476-484.

［32］ Huan X Y，Wang D L，Dong R J，et al. Supramolecular ABC miktoarm star terpolymer based on host-guest incusioncomplexation ［J］. Macromolecules，2012，45:5941-5947.

［33］Schmidt BV K J，Hetzer M，Ritter H，et al.Miktoarm star polymer via cyclodextrin-driven supramolecular self-assembly［J］.Polymer Chemistry，2012，3:3064-3067.